基于質(zhì)量傳遞與溯源的中藥質(zhì)量標志物（Q-Marker）的發(fā)現(xiàn)策略及應用

趙鴻鵬，許 浚，張洪兵，韓彥琪，張鐵軍，劉昌孝

基于質(zhì)量傳遞與溯源的中藥質(zhì)量標志物（Q-Marker）的發(fā)現(xiàn)策略及應用

趙鴻鵬1，許 浚2, 3，張洪兵2, 3，韓彥琪2, 3，張鐵軍2, 3*，劉昌孝3, 4*

1. 天津中醫(yī)藥大學，天津 301617 2. 天津藥物研究院 中藥現(xiàn)代制劑與質(zhì)量控制技術國家地方聯(lián)合工程實驗室，天津 300462 3. 天津藥物研究院 天津市中藥質(zhì)量標志物重點實驗室，天津 300462 4. 天津藥物研究院 釋藥技術與藥代動力學國家重點實驗室，天津 300462

中藥形成產(chǎn)業(yè)鏈長且行業(yè)跨度大，橫跨一、二、三產(chǎn)業(yè)，藥物成分經(jīng)過多環(huán)節(jié)的傳遞與變化，最終體內(nèi)的效應成分與原料藥中原有成分的構成已大不相同，因此，中藥質(zhì)量控制應著眼于中藥形成的全過程，而中藥質(zhì)量標志物（quality marker，Q-Marker）的應用價值在于建立全程質(zhì)量控制體系。針對目前中藥質(zhì)量研究存在的問題，提出“以中藥Q-Marker為核心，從質(zhì)量要素的傳遞與溯源”的基本研究模式，以中藥形成的全過程及質(zhì)量要素的傳遞規(guī)律為基礎，為經(jīng)典名方的質(zhì)量控制及中藥大品種質(zhì)量標準的提升提供了新的思路和視角，有利于提升中藥產(chǎn)品質(zhì)量，為中藥標準化建設提供新的思路，促進中藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。

中藥；質(zhì)量標志物；物質(zhì)基準；傳遞；溯源；質(zhì)量評價

雖然近年來我國的中藥質(zhì)量控制水平有了長足的進步，但仍然存在諸多問題，難以滿足對中藥質(zhì)量客觀評價和有效控制的目的，針對這一問題，劉昌孝院士[1-2]提出了中藥質(zhì)量標志物（quality marker，Q-Marker）的新概念。隨之基于中藥Q-Marker的定義和基本要求，從質(zhì)量傳遞與溯源、成分特有性、有效性、可測性以及復方配伍環(huán)境出發(fā)，提出了基于“五原則”的復方中藥Q-Marker的研究和發(fā)現(xiàn)途徑，有利于建立中藥全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系[3]。

藥效物質(zhì)基礎復雜（成分多樣）、形成過程產(chǎn)業(yè)鏈長（成分多變）是中藥區(qū)別于化學藥的2大特點，藥材到體內(nèi)代謝經(jīng)歷了多環(huán)節(jié)的傳遞與變化，最終體內(nèi)的效應成分與原料中原有成分的構成已大有不同[4]，因此，中藥質(zhì)量認識、質(zhì)量評價和質(zhì)量控制應著眼于中藥形成全過程的質(zhì)量屬性及物質(zhì)基礎的復雜、動態(tài)變化規(guī)律，即質(zhì)量“傳遞與溯源”的要求，以期實現(xiàn)闡明最終藥效物質(zhì)基礎和建立可溯源的全程質(zhì)量控制體系的目的。

1 中藥形成的全過程及質(zhì)量傳遞規(guī)律認識

中藥具有明顯區(qū)別于化學藥的特點：（1）中藥是一個復雜體系，一種中藥往往含有結(jié)構、性質(zhì)不盡相同的多種成分，不同性質(zhì)的成分數(shù)量多、結(jié)構差異大、含量差異顯著，必須采用合適的提取分離純化方法以保留有效成分來發(fā)揮作用[5]，而化學藥一般由單體或幾個化合物組成，制備多采用合成或?qū)μ烊晃镔|(zhì)進行改造；（2）中藥成分復雜，通過多途徑、多成分、多靶點、多層次發(fā)揮整體療效作用，而化學藥作用于人體特異性靶點，具有較高的選擇性和專一性；（3）中藥產(chǎn)業(yè)鏈長且行業(yè)跨度大，產(chǎn)業(yè)全流程包括藥材的種植采收、流通貯存、炮制加工、制劑生產(chǎn)、處方使用等環(huán)節(jié)，涉及農(nóng)林、商業(yè)、藥監(jiān)、中醫(yī)藥多個領域，體系復雜，監(jiān)管難度大，而化學藥是確定目標化合物，設計合成路線以制備。基于上述原因，構建全程可追溯的控制和基于中藥Q-Marker的中藥產(chǎn)品質(zhì)量追溯系統(tǒng)，應成為保證中藥質(zhì)量和產(chǎn)業(yè)全過程控制的關鍵。

1.1 中藥形成過程中化學成分的變化

中藥自種植之后直至進入人體之前的整個過程即中藥的形成過程，包括種植、采收加工、炮制加工、提取純化、制劑成型等（圖1），是對中藥化學物質(zhì)群的重新獲取，是中藥質(zhì)量的二次形成（圖2），因此，中藥Q-Marker的第1步就是要系統(tǒng)地辨識中藥形成過程中各環(huán)節(jié)化學物質(zhì)組及傳遞變化的規(guī)律，為中藥全程質(zhì)量控制提供方法和參考[6]。

圖1 中藥形成過程及影響因素

圖2 中藥形成過程的物質(zhì)傳遞與變化

1.1.1 種植及生長過程 藥材質(zhì)量是保證中藥品質(zhì)與療效的源頭，“藥材好，藥才好”，而在實踐中藥材的質(zhì)量控制又是相對比較薄弱的環(huán)節(jié)，因此對藥材質(zhì)量的成因和規(guī)律研究亟待加強。在生物學上，中藥的品質(zhì)由基因決定，并受特定環(huán)境的影響，遺傳變異與生態(tài)環(huán)境的交互極大地豐富了中藥品種的多樣性和種質(zhì)資源，為中藥品質(zhì)的形成提供了生物學基礎，然而，各種影響因素對中藥品質(zhì)的貢獻大小往往是不同的，因而植物中生物合成成分的含量亦有差異，通過Q-Marker傳遞與溯源要求，確定哪些因素是主要的，以便加以有效控制，保證藥材品質(zhì)的優(yōu)良與藥效的穩(wěn)定，從而在上游更好地保障中藥的品質(zhì)[7]。

遺傳變異廣泛存在于各種生物體內(nèi)，是生物進化的根本動力，不同物種都具有不同的基因序列和遺傳結(jié)構，即使同一物種的不同種群或個體之間也存在豐富的遺傳變異，不同的種內(nèi)變異類群通過影響其次生代謝產(chǎn)物的合成，而產(chǎn)生化學成分種類、含量的不同，形成藥材質(zhì)量的各異。中藥材尤其是栽培品種經(jīng)過長期自然和人工選擇，適應了某一生態(tài)的自然條件和栽培條件，在形態(tài)上顯示了適應該生態(tài)區(qū)的基本性狀，在遺傳上使適應該生態(tài)區(qū)的有利基因不斷得到積累，形成適應該生態(tài)環(huán)境的有利基因群[8]。楊舒婷[9]對野生玄參和栽培玄參進行研究，發(fā)現(xiàn)野生玄參和栽培玄參之間已經(jīng)出現(xiàn)了非常明顯的遺傳分化，野生群體的遺傳多樣性遠高于栽培群體，而栽培群體內(nèi)的遺傳分化較大，分析其原因在于玄參野生群體存在著異交繁育系統(tǒng)和長距離的傳播，而栽培群體則因為長期的人工選育和克隆繁殖，群體間缺乏基因交流，導致其遺傳背景單一化。因而人們不斷地致力于通過引進野生群體來提高其遺傳多樣性，從而選育出抗性較優(yōu)，生物和化學產(chǎn)量均較高的新品種。

中藥是一個天然有機體，土壤、水分、光照、蟲害、溫度、氣候、產(chǎn)地等生態(tài)因素影響中藥的成長和分布，生長環(huán)境不同，其所含有效成分的含量也會有較大差異。研究表明生態(tài)環(huán)境對中藥有效成分的含量有明顯影響，如石瑩瑩等[10]研究表明濕潤條件下有利于荔枝草的生長和總高車前苷的積累；金銀花中綠原酸的含量也因土壤中水分含量發(fā)生變化[11]；不同的地域環(huán)境下三七皂苷的含量不同；光照條件對北細辛的展葉期、花期、結(jié)果初期均有影響，同時，光照強度對其揮發(fā)油的組分類別及含量亦有影響[12]。可見，沒有明確的生態(tài)環(huán)境，道地藥材不可能形成，生態(tài)環(huán)境是中藥質(zhì)量形成的重要影響因素，但是目前的研究并沒有具體闡明中藥質(zhì)量形成的生態(tài)機制。倪新興[13]研究各種生態(tài)因子與中藥藥效成分的關系，闡明其生態(tài)環(huán)境影響的主導因子，并進一步闡明影響藥效成分合成的關鍵酶與激素系統(tǒng)變化對生態(tài)因子的響應過程，但目前的研究對大多數(shù)包括藥效成分在內(nèi)的次生代謝產(chǎn)物的生物合成途徑還不了解，這也是為什么要建立中藥標志物傳遞體系的原因之一[14]。

1.1.2 采收加工 中藥的采收加工是長期生產(chǎn)實踐中不斷改進與繼承，形成的具有區(qū)域特色和較為規(guī)范的道地藥材產(chǎn)地采收加工和技術體系[14]。采收時間直接決定了原料藥材中原有成分的含量，產(chǎn)地、加工方式方法、干燥方式和貯藏運輸在某種程度上也影響了中藥材的原有成分含量的變化，進而影響藥材質(zhì)量[15]。目前的采收技術除了參照藥材外觀形狀，主要參照采收時間，古語有云“春采茵陳夏采蒿，知母黃芩全年刨，秋天上山挖桔梗，及時采收質(zhì)量高”，說明了采收季節(jié)對藥材質(zhì)量的重要性；除少數(shù)品種藥材鮮用外，大部分藥材需要在產(chǎn)地進行初步加工，以起到去除其非藥用部位以凈制、終止其生理生活狀態(tài)以利干燥等目的，如天麻、白芍產(chǎn)地加工過程中要將其煮透心，百合要煎煮燙軟，然后干燥，就可以縮短干燥時間[16]；同時通過適宜的產(chǎn)地加工方法使藥材中原有成分得到最大保留、降低毒性成分含量的目的[17]，黃芩藥材采收后，需經(jīng)蒸或煮軟化，來破壞黃芩苷分解酶，防止黃芩中的黃芩苷和漢黃芩苷可在一定的環(huán)境條件下被黃芩中所含的黃芩酶解產(chǎn)生黃芩素和漢黃芩素2種苷元，從而殺酶保苷，起到提高原有成分含量的作用[18]；含有揮發(fā)性成分的藥材，在干燥晾曬的過程可能會導致有效成分的揮發(fā)；中藥在貯藏及儲運過程中易受光照、空氣、濕度的影響，發(fā)生復雜的物理化學變化，導致中藥中有效成分的改變。

1.1.3 炮制加工 中藥經(jīng)炮制加工后，中藥材發(fā)生了復雜的化學變化，這些轉(zhuǎn)化成分正是導致中藥炮制前后性味功能改變的重要原因[19-20]。中藥的炮制工藝直接影響藥效和有效物質(zhì)的含量，如大黃的炮制研究發(fā)現(xiàn)，大黃經(jīng)酒炒后番瀉苷和結(jié)合型蒽醌含量略有降低，大黃經(jīng)過蒸后番瀉苷和結(jié)合型蒽醌含量減少，結(jié)合型大黃酸含量顯著減少，番瀉苷僅余微量，酒大黃總蒽醌含量減少約10%，其中結(jié)合型蒽醌減少約25%，蘆薈大黃素約為生大黃的2.7倍[21-23]；延胡索經(jīng)過醋炙后能增加有效成分延胡索乙素的含量[24-25]。目前對中藥炮制品化學成分的研究大多針對炮制前后化學成分含量的變化，沒有對炮制后化學成分變化規(guī)律進行深入研究，因此，將Q-Marker的研究思路與加工炮制相結(jié)合，闡明中藥炮制過程中化學成分發(fā)生的變化規(guī)律，既能全面詳細地展示出中藥炮制過程中發(fā)生的化學反應及化學成分的變化，又能夠系統(tǒng)地闡明這些成分變化對中藥質(zhì)量的影響，有利于形成具有體現(xiàn)中藥炮制特點的質(zhì)量控制的新思路，加快中藥全程質(zhì)量控制方法的發(fā)展與完善[21]。

1.1.4 提取純化 中藥材或飲片經(jīng)提取、純化等制備工藝制成復方中藥制劑，其中制備過程既有中藥有效性（藥效物質(zhì)基礎）重新獲取的過程，又有去粗取精、去偽存真的過程，包括多組分化學物質(zhì)的取舍和成分的復雜變化，是中藥質(zhì)量傳遞與溯源的關鍵過程。對中藥中的化學成分進行提取、純化以及分離，才能進一步對中藥的化學結(jié)構、毒性以及藥理進行研究與分析。鑒于此，中藥成分的有效純化與分離能在很大程度上決定中藥的研究水平及中藥制劑的質(zhì)量[26]。理想的中藥提取技術應具有提取效率高、有效成分損失小、提取物臨床療效好且質(zhì)量穩(wěn)定、工藝簡便且操作連續(xù)自動和安全、提取時間短、經(jīng)濟和環(huán)保等特點。因此提取分離純化工藝中，利用Q-Marker的可傳遞性與溯源性，根據(jù)臨床治療的需要、處方中各藥物的化學性質(zhì)及所制備劑型的要求，確定指標成分，選擇不同的分離和純化方法來確保中藥的質(zhì)量。

1.1.5 制劑成型 中藥制劑常見的有片劑、膠囊、注射劑等，劑型在某種程度上決定了給藥方式。然而，現(xiàn)階段的中藥制劑原料藥質(zhì)量控制標準不統(tǒng)一，中藥材物質(zhì)基礎研究比較薄弱，技術制備工藝不成熟，質(zhì)量監(jiān)控缺乏量化指標，導致制劑的質(zhì)量始終缺乏一套符合中藥制劑特點的質(zhì)量控制體系[27-28]。制劑中的原型成分既是飲片原料化學成分獲取和傳遞的結(jié)果，又是入血成分及代謝產(chǎn)物的來源，其上溯藥材源頭，下延體內(nèi)的最終藥效物質(zhì)，因此制劑中的原型成分是質(zhì)量控制的主要指標。中藥制劑的原料在于飲片，中藥制劑的評價，實際上就是考察飲片的質(zhì)量。故先根據(jù)《中國藥典》的方法對藥材-飲片進行檢測，分析藥材到飲片的質(zhì)量傳遞，保障藥材和飲片的質(zhì)量合格；然后按照建立的質(zhì)量分析方法對飲片-制劑進行檢測，分析中藥-飲片-制劑的相關性，確定關鍵質(zhì)量屬性，這2個階段結(jié)合可滿足當前中藥的質(zhì)量可溯源性要求。

1.2 中藥成分的體內(nèi)過程

前期研究明確了中藥的原型成分，然而這些原型成分并不等同于最終效應成分，大多數(shù)中藥臨床口服藥物，原型成分需吸收入血才能發(fā)揮作用，從質(zhì)量傳遞與溯源的角度，血中的效應成分是質(zhì)量傳遞體系的最終環(huán)節(jié)，也是中藥Q-Marker確定的重要依據(jù)[29-31]。因此，原型成分闡明之后，應進一步分析入血成分及其代謝產(chǎn)物，以確定最終效應成分。中藥從進入體內(nèi)到發(fā)揮作用的整個過程，涉及各個方面，其中主要為藥物制劑、代謝動力學、藥效動力學3個方面，其核心是藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄，即藥動學過程[32]。一般認為，中藥具有多成分、多靶點、整合效應的特點，中藥的藥理作用是多組分共同作用的結(jié)果，某一活性成分不能代表其整體療效，因此，如何闡述中藥的藥效物質(zhì)基礎和作用機制一直是研究的難點和關鍵點[33]，利用中藥Q-Marker，通過體內(nèi)藥動學過程研究，明確入血成分及達靶成分，闡述其藥效物質(zhì)基礎和作用機制，為中藥質(zhì)量的傳遞與溯源奠定基礎。

1.3 基于藥動學-藥效學的中藥Q-Marker的發(fā)現(xiàn)

多數(shù)情況下中藥有效成分需要吸收入血，通過代謝轉(zhuǎn)化生成活性產(chǎn)物后才能發(fā)揮整體藥效作用。因此，基于體內(nèi)過程發(fā)現(xiàn)中藥的有效成分群是一條確實可行的途徑[34]。藥動學和藥效學是按時間同步進行的2個密切相關的動力學過程，前者研究藥物濃度-時間關系，著重闡明機體對藥物的處置過程；后者研究效應-藥物濃度關系，描述藥物對機體的作用。藥動學-藥效學能夠?qū)Ⅲw內(nèi)藥動學與藥效學量化指標的動力學過程進行有機整合，更科學地揭示藥物劑量、作用時間與機體的效應關系，有助于全面、準確地了解藥物效應隨劑量（或濃度）及時間的變化規(guī)律[35-36]。因此，未來應從質(zhì)量傳遞與溯源的角度出發(fā)，開展中藥與質(zhì)-效-代關聯(lián)的質(zhì)量評價模式，從而為中藥的藥效物質(zhì)發(fā)現(xiàn)提供科學依據(jù)，為其Q-Marker的發(fā)現(xiàn)和確定提供新的研究策略[1]。

2 中藥質(zhì)量傳遞與溯源規(guī)律的研究應用

2.1 應用于經(jīng)典名方制劑的研究

經(jīng)典名方是中醫(yī)藥寶庫中的精華部分，具有豐富的底蘊和臨床療效，歷史上的長期應用已經(jīng)對其安全性和有效性進行了一定程度的臨床實踐檢驗，但是經(jīng)典復方制劑的安全性研究仍應給予高度重視[37]。經(jīng)典名方制劑的開發(fā)研究應該以物質(zhì)基準為核心，Q-Marker為基本思路，從源頭上把關，系統(tǒng)辨識中藥形成過程中各環(huán)節(jié)化學物質(zhì)組及其傳遞規(guī)律的變化，全過程的質(zhì)量控制以保證復方質(zhì)量的均一和穩(wěn)定，建立經(jīng)典名方全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系。經(jīng)典名方的開發(fā)目前還未形成統(tǒng)一的共識標準，尚存在全成分論、機械唯藥典成分論、成分不可知論等認識問題[38]。

2.1.1 全成分論 全成分論將中藥中所有化學成分作為物質(zhì)基準的表征（質(zhì)控）成分。經(jīng)典名方的使用，強調(diào)“藥有個性之特長，方有合群之妙用”的組合應用形式，重視“君臣佐使”和“七情合和”的組合效果，經(jīng)典名方中，君藥常為一味，其主要的有效成分為一種或幾種化合物，含量相對較少，而臣藥或佐使藥中次要有效成分含量可能相對較多，諸多次要成分對主要藥效成分相互影響，可能產(chǎn)生協(xié)同、拮抗、相加等作用，最后表現(xiàn)出來的綜合效應就是該方的藥理作用，而其他非該方特定功效的成分則不宜作為評價成分。甚或淀粉、蛋白等大分子無效成分在經(jīng)典名方的物質(zhì)基準中占有較大比例，如果將這些成分納入經(jīng)典名方的評價表征，將會降低經(jīng)典名方有效成分所占的權重比，影響經(jīng)典名方功效的公正判斷[39-40]。

2.1.2 機械唯藥典成分論 經(jīng)典名方制劑的開發(fā)研究核心依據(jù)是質(zhì)量屬性、傳遞和一致性。唯藥典成分論者以點帶面、刻意追求藥典中中藥材某些必檢查項目中相應的成分含量，然而，中藥一藥多效，成分復雜，復方中更是數(shù)味共劑，互相作用。同一藥材在不同處方中會起到不同的作用，如補陽還五湯重用黃芪，取其益氣活血之功，其藥效物質(zhì)基礎可能是皂苷類成分；而在當歸補血湯中，黃芪補益氣血作用的藥效物質(zhì)基礎可能與多糖有關。經(jīng)典名方多以水煎服，《中國藥典》中某些品種雖規(guī)定了脂溶性成分或揮發(fā)性成分的含量，但傳統(tǒng)水煎液中并未獲取此類成分，因此，表征經(jīng)典名方物質(zhì)基準質(zhì)量屬性應從實際出發(fā)，不宜機械生搬硬套。

2.1.3 成分不可知論 在中藥研究尤其是在經(jīng)典名方的研究過程中，亦有學者站在持唯成分論者的對立面，稱之為不可知論的代表。不可知論者認為經(jīng)典名方成分復雜，一個復方具有無數(shù)個有效成分，每個成分具有多方面的生物活性，它們之間相互協(xié)同、拮抗、協(xié)同又拮抗。況且，中藥復方在進入人體機體后，其過程不是簡單的吸收、分布、代謝、排泄，而是涉及到許多重要的轉(zhuǎn)化過程，不知道究竟有多少成分起作用，也不知道哪些成分通過哪些體內(nèi)系統(tǒng)調(diào)節(jié)機體，不少環(huán)節(jié)目前還無法認識清楚，這導致經(jīng)典名方在分析、造模及檢測指標等方面都無從下手[41]。事實上，考慮到傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗，經(jīng)典名方制劑已經(jīng)免去藥效和臨床試驗，并且，“與傳統(tǒng)用法一致”也需要有可評價的客觀指標，因此，物質(zhì)基礎和質(zhì)量屬性的表征、評價可控制是非常必要的。

2.1.4 以物質(zhì)基準為核心，Q-Marker為基本思路，研究和評價經(jīng)典名方 經(jīng)典名方的物質(zhì)基準是以古代醫(yī)籍中記載的經(jīng)典名方制備方法為依據(jù)制備而得的中藥藥用物質(zhì)的標準，除成型工藝外，其余制備方法應當與古代醫(yī)籍記載基本一致，是橋接經(jīng)典名方傳統(tǒng)制法與現(xiàn)代制劑工藝的對照物質(zhì)，是二者基本一致性的評價標桿。因此，經(jīng)典名方制劑的研究，應以物質(zhì)基準為衡量標準，以Q-Marker的傳遞與溯源為基本思路，充分考慮藥材來源、飲片炮制、對應實物生產(chǎn)工藝、制劑工藝及使用各個環(huán)節(jié)影響質(zhì)量的因素，制備經(jīng)典名方物質(zhì)基準對應實物，建立全面反映質(zhì)量的檢測項目（包含鑒別、浸出物、含量測定、指紋圖譜等），并在含量測定或指紋圖譜等項目中體現(xiàn)處方各藥味的信息，研究確定定量檢測項的上下限[42]，實現(xiàn)古今提取工藝的轉(zhuǎn)化，保證所確定的現(xiàn)代最優(yōu)提取工藝既能達到物質(zhì)基準的質(zhì)量要求，又能符合現(xiàn)代工藝生產(chǎn)條件，綜合考慮其相關性，并確定關鍵質(zhì)量屬性，以建立能夠全面反映中間體及所對應實物質(zhì)量的評價方法，以有利于經(jīng)典名方新劑型的研發(fā)[43]。

2.1.5 以中藥Q-Marker為核心，建立經(jīng)典名方制劑全程質(zhì)量控制體系 經(jīng)典名方的質(zhì)量控制體系的建立，除了傳統(tǒng)鑒別、檢查項以及含量測定等控制指標，還需加強指紋圖譜或特征圖譜、DNA條形碼檢測技術、效應指標以及Q-Marker等方面的內(nèi)容，此外，指標選擇需要綜合考慮藥材-飲片-物質(zhì)基準所對應的實物-制劑相關性，建立鏈條追溯式控制體系[44]。

為推進經(jīng)典名方研究的突破，必須客觀尊重中醫(yī)藥理論體系，以中藥Q-Marker傳遞與溯源的角度來研究經(jīng)典名方的物質(zhì)基準，有利于建立經(jīng)典名方的質(zhì)量控制體系。中藥Q-Marker是以整體性和系統(tǒng)性研究為特征的概念，與經(jīng)典名方的整體性作用規(guī)律相一致。

從中藥材、中藥飲片、中藥制劑進行中藥Q-Marker的全程控制，是經(jīng)典名方的制劑傳遞和溯源的基本保障。因此，必須構建貫通中藥全產(chǎn)業(yè)鏈的質(zhì)量標準體系，從根本上提升我國中藥產(chǎn)品的質(zhì)量，促進中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)良性發(fā)展，而物聯(lián)網(wǎng)、移動互聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)、區(qū)塊鏈技術的快速發(fā)展，不僅為中藥追溯系統(tǒng)奠定了技術基礎，也為生產(chǎn)經(jīng)營者提供了產(chǎn)品追溯專業(yè)服務，有利于形成全品種、全過程完整追溯與監(jiān)管鏈條[45-46]。

2.2 應用于中藥大品種質(zhì)量標準提升研究

2.2.1 中藥大品種質(zhì)量標準提升的意義 中藥大品種普遍存在基礎研究薄弱、質(zhì)量控制不完善的問題，質(zhì)量標準提升是中藥大品種二次開發(fā)的重要內(nèi)容之一。中藥大品種生產(chǎn)過程涉及藥材、提取、分離、制劑、質(zhì)量控制等各個環(huán)節(jié)，只有實現(xiàn)全過程質(zhì)量把控，整體提升才能實現(xiàn)真正意義上中藥大品種二次開發(fā)產(chǎn)品質(zhì)量提升，從而提升中藥產(chǎn)業(yè)的整體質(zhì)量。中藥大品種二次開發(fā)是中藥現(xiàn)代化的必然要求，是促進中藥制藥技術升級、培育中成藥大品種最有效的途徑，同時也是中藥新品的開發(fā)途徑之一。通過中成藥二次開發(fā)，可實現(xiàn)“優(yōu)勝劣汰”，擴大優(yōu)質(zhì)品種的市場占有率，推動中藥的現(xiàn)代化、國際化進程。

2.2.2 中藥大品種質(zhì)量標準提升研究思路和方法 中藥質(zhì)量控制及質(zhì)量標準的根本目的是對中藥有效性、安全性及質(zhì)量一致性進行有效控制。質(zhì)量控制方法研究及質(zhì)量標準確定應著眼于中藥形成的全過程，以傳遞、溯源雙向思維理念進行全程質(zhì)量控制。因此，以Q-Marker概念為統(tǒng)領，從質(zhì)量要素完整性表達及全程質(zhì)量控制角度，通過對化學物質(zhì)組及質(zhì)控指標的確定、多指標含量測定、指紋圖譜等質(zhì)控手段和方法，確定質(zhì)量控制的核心指標，建立從藥材到成品的全程質(zhì)量控制體系，對中藥大品種質(zhì)量標準進行全面提升。

3 中藥標準化建設，建設全程質(zhì)量控制體系

中藥質(zhì)量標準貫穿于中藥材種植、加工、生產(chǎn)、流通和應用的全過程，對中藥生產(chǎn)、檢驗、存儲、應用等有相關的規(guī)定。不同的階段對中藥質(zhì)量標準有不同的要求。因此，可以通過中藥Q-Marker傳遞與溯源的原則，對中藥產(chǎn)業(yè)鏈全程不斷完善質(zhì)量標準，以保證中藥用藥安全。

3.1 建立和完善符合中藥特色的質(zhì)量標準評價體系

在中藥質(zhì)量標準體系研究中，對于化學藥，分子結(jié)構明確，構效關系明確，鑒別、檢查、含量測定可以直接作為療效評價的指標，但是中藥學作為一門強調(diào)整體性的科學，有著與化藥學不同的研究方式和運用理念，檢測任何一種活性成分均不能體現(xiàn)其整體療效。中藥成分具有復雜性、整體性和專屬性，中藥質(zhì)量標準的建立應充分考慮中藥的特性，根據(jù)中藥具體品種的實際特點，對處方、制法、鑒別、檢查、含量測定、功能主治等方面進行完善，保證中藥的安全、有效和穩(wěn)定。要建立符合中藥整體特征的質(zhì)量標準體系，必須將中藥的整體形態(tài)、化學特性、生物標記相結(jié)合。目前還不能完全獲得這一總體信息，因此，利用Q-Marker的可傳遞與溯源的原則，通過加強源頭與控制、過程控制以及指標控制，逐步完善三者之間相結(jié)合的質(zhì)量控制體系，才能保證中藥質(zhì)量的均一穩(wěn)定[47-48]。

中藥標準化是一個漸進的過程，也是一個創(chuàng)新和學術進步的過程，由于其發(fā)展長期性、艱巨性和復雜性，目前建立的中藥標準大多是國內(nèi)標準，很少有國際標準，仍然落后于中藥發(fā)展的需要。因此，充分利用中國作為國際標準化組織常任理事國的地位及其在中醫(yī)藥技術委員會秘書處的工作角色，在制定中醫(yī)藥標準化發(fā)展戰(zhàn)略、法規(guī)和項目中發(fā)揮積極作用；此外，應抓住中醫(yī)藥國際標準化的優(yōu)勢，促進中醫(yī)藥標準向國際標準的轉(zhuǎn)化[49]。

3.2 基于中藥Q-Marker的傳遞與溯源建立中藥全程質(zhì)量控制體系

目前，中藥質(zhì)量控制多采用各種在線或離線分析的方法，如化學成分分析、指紋圖譜、近紅外在線檢測等，對中藥制藥過程單元或制藥過程中間體進行檢測，且現(xiàn)行的大多數(shù)中藥成分制劑中的含量測定指標是選擇易得、易測的指標進行含量測定，指標的選擇及象征性意義大于質(zhì)量控制實際意義。較少地從中藥生產(chǎn)的全過程角度考慮中藥質(zhì)量在各生產(chǎn)單元之間的傳遞規(guī)律，當中藥質(zhì)量出現(xiàn)波動，或正常的生產(chǎn)過程出現(xiàn)擾動，會發(fā)生質(zhì)量變異及其在整個生產(chǎn)鏈條的傳播，最終導致中藥制劑質(zhì)量的波動[50-51]；此外，中藥材、中藥飲片及中成藥整體產(chǎn)業(yè)鏈并未形成以質(zhì)量為核心的全程質(zhì)控體系，三者之間的標準和規(guī)范之間缺乏有機和系統(tǒng)的關聯(lián)，缺乏中藥全產(chǎn)業(yè)鏈的系統(tǒng)指導，導致不同環(huán)節(jié)的標準和規(guī)范之間不協(xié)調(diào)，不能有效銜接。值得注意的是，中藥Q-Marker的可傳遞與溯源，將中藥產(chǎn)品質(zhì)量標準逐漸由一種或幾種成分檢測，上升到中藥安全性和有效性的標識性物質(zhì)進行質(zhì)量控制的層次，進行全過程質(zhì)量控制，不僅是加快建設中藥標準化體系、優(yōu)化中藥生產(chǎn)各環(huán)節(jié)技術規(guī)范的正確指南，更是建立系統(tǒng)的中藥全程質(zhì)量控制規(guī)范與標準、質(zhì)量風險評價與預測體系的保障，也是中藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的基礎[52]。

4 結(jié)語

中藥產(chǎn)業(yè)鏈長，產(chǎn)業(yè)全流程包括藥材種植、采收加工、貯存運輸、飲片炮制、制劑生產(chǎn)、處方使用等環(huán)節(jié)，涉及農(nóng)林、商業(yè)、藥監(jiān)、醫(yī)療多個領域，體系復雜，監(jiān)管難度大，而中藥Q-Marker傳遞與溯源綜合利用多學科系統(tǒng)解析中藥有效物質(zhì)在植物體內(nèi)的生物合成成分、藥材中的原有成分、飲片中的轉(zhuǎn)化成分、制劑中獲取的原型成分、吸收入血及其代謝的血中移行成分直至發(fā)揮功效的效應成分。因此，基于中藥Q-Marker的中藥產(chǎn)品質(zhì)量追溯體系是保證中藥質(zhì)量和產(chǎn)業(yè)控制的關鍵。

中藥質(zhì)量是影響產(chǎn)業(yè)發(fā)展和民生需求的重大問題，確定影響中藥的Q-Marker，綜合信息分析、風險評估，確定并控制影響中藥質(zhì)量的因素。通過從藥材源頭到成品全過程的質(zhì)量、標準和控制研究，構建全程可追溯的控制和基于中藥Q-Marker的中藥產(chǎn)品質(zhì)量追溯系統(tǒng)，成為保證中藥質(zhì)量和產(chǎn)業(yè)過程全程控制的關鍵。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Discovery strategy and application of quality markers of traditional Chinese medicine based on quality transitivity and traceability

ZHAO Hong-peng1, XU Jun2, 3, ZHANG Hong-bing2, 3, HAN Yan-qi2, 3, ZHANG Tie-jun2, 3, LIU Chang-xiao3, 4

1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. National & Local United Engineering Laboratory of Modern Preparation and Quality Control Technology of Traditional Chinese Medicine, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 3. Tianjin Key Laboratory of Quality Marker of Traditional Chinese Medicine, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 4. State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China

Traditional Chinese medicine formation has a long industrial chain, and spans across the primary, secondary and tertiary industries. Pharmaceutical ingredients are transferred and changed in multiple stages, resulting in the composition of effective components in the body is greatly different from that of original components in raw materials. Therefore, quality control should focus on the formation process of traditional Chinese medicine, and the application value of quality markers lies in the establishment of whole process quality control system. In view of current problems existing in quality research of traditional Chinese medicine, a research model of “taking quality markers as the core, from the transitivity and traceability of quality elements” is proposed in this paper. Based on the formation process and quality elements transitivity of traditional Chinese medicine, it provides a new idea and perspective for quality control of classical famous prescriptions and quality standards improvement of large varieties of traditional Chinese medicine. It will help to improve the quality of traditional Chinese medicine products and promote standardization construction and healthy development of traditional Chinese medicine.

traditional Chinese medicine; quality markers; material benchmark; transitivity; traceability; quality evaluation

R283；R284

A

0253 - 2670(2021)09 - 2557 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.007

2020-10-14

國家自然科學基金資助項目（81830111）；國家重大新藥創(chuàng)制科技專項（2018ZX09721004-006）；“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”重點專項（2019YFC1711200）；天津市自然科學基金資助項目（19JCQNJC12700）

趙鴻鵬（1994—），男，碩士研究生，從事中藥質(zhì)量標志物的研究。Tel: 17720115945 E-mail: 632583196@qq.com

張鐵軍，研究員。Tel: (022)23006848 E-mail: zhangtj@tjipr.com

劉昌孝，中國工程院院士。Tel: (022)23006860 E-mail: liuchangxiao@tjipr.com

[責任編輯 崔艷麗]