丹黃祛瘀膠囊聯(lián)合注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球?qū)ψ訉m內(nèi)膜異位癥合并不孕癥腹腔鏡術(shù)后患者血清炎癥因子及性激素水平的影響※

劉 葉 馮春暉 薛 健

(河北省秦皇島市第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 秦皇島 066600)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosos,EMs)臨床主要表現(xiàn)為疼痛、月經(jīng)不調(diào)、不孕等，腹腔鏡手術(shù)是治療EMs的主要方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[1]。注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球是一種促性腺激素釋放激素激動劑，輔助腹腔鏡治療可抑制性激素水平，預(yù)防復(fù)發(fā)，但合并不孕者整體妊娠率較低[2]。中醫(yī)學認為，EMs主要病機為氣虛血瘀，治當補氣健脾，活血化瘀[3]。丹黃祛瘀膠囊主要用于治療氣虛血瘀、痰濕凝滯所引起慢性婦科疾病，輔助西醫(yī)治療可減少不良反應(yīng)，提高妊娠率[4]。研究表明，EMs為一種慢性炎癥浸潤性疾病，長期炎癥浸潤會導(dǎo)致血清性激素水平改變[5-6]。丹黃祛瘀膠囊是否通過抑制炎性狀態(tài)、調(diào)節(jié)性激素水平發(fā)揮治療作用，目前尚缺乏足夠的文獻研究。2018-03—2019-02，我們采用丹黃祛瘀膠囊聯(lián)合注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球治療子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)合并不孕癥腹腔鏡術(shù)后患者52例，并與注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球治療48例對照，觀察對炎癥因子及性激素水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 EMs診斷標準參照《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[7]；不孕癥符合《婦產(chǎn)科學》[8]診斷標準。

1.1.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]，辨證為氣虛血瘀證。

1.1.3 納入標準 符合EMs及不孕癥西醫(yī)診斷標準；符合氣虛血瘀證分型標準；美國生育學會EMs分期標準(r-AFS)Ⅰ～Ⅳ期[10]；均行腹腔鏡術(shù)；本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，告知研究事項后，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.1.4 排除標準 合并惡性腫瘤、子宮腺肌癥者；男方性功能障礙或精液異常者；對本研究藥物過敏者。

1.1.5 剔除標準 中途退出或隨訪脫落者。

1.2 一般資料 全部100例均為EMs合并不孕癥腹腔鏡術(shù)后患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.3 治療方法 月經(jīng)干凈后3～5 d，全身麻醉下，建立CO2氣腹，探查腹腔、盆腔情況。根據(jù)r-AFS分期實施處理。腹腔鏡下切除盆腔異位病灶，分解盆腔粘連，剝離卵巢囊腫，實施輸卵管松解術(shù)及成形術(shù)。

1.3.1 對照組 術(shù)后首次月經(jīng)來潮第1 d，予注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球(北京博恩特藥業(yè)有限公司，國藥準字H20093809)3.75 mg，4周1次臍周皮下注射，共3次。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合丹黃祛瘀膠囊(吉林龍鑫藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20026010)2粒，每日3次口服，術(shù)后3 d開始服藥。

1.3.3 療程及其他 2組均治療12周，并隨訪12個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 實驗室指標 2組治療前后均于黃體高峰期(月經(jīng)周期第20～23 d)清晨空腹取肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清炎癥因子[白細胞介素6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)]及性激素[黃體生成激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)]水平，試劑盒均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.4.2 妊娠率 治療后6、12個月隨訪，統(tǒng)計2組妊娠情況。

1.4.3 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率 不良反應(yīng)包括潮熱盜汗、睡眠障礙、陰道干澀、陰道出血等。隨訪12個月，統(tǒng)計復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比較 見表2。

表2 2組治療前后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比較

由表2可見，治療后2組血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后血清LH、FSH、E2水平比較 見表3。

表3 2組治療前后血清LH、FSH、E2水平比較

由表3可見，治療后2組血清LH、FSH、E2水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.3 2組隨訪6、12個月妊娠情況比較 見表4。

表4 2組隨訪6、12個月妊娠情況比較 例(%)

由表4可見，隨訪6、12個月，治療組妊娠率均高于對照組(P<0.05)。

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率比較 見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率比較 例(%)

由表5可見，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率均低于對照組(P<0.05)。

3 討論

腹腔鏡手術(shù)是治療EMs的首選方法，但難以徹底清除侵襲組織較深病灶，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達40%～50%[11]。注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球可作用于垂體前葉，抑制LH、FSH、E2等性激素水平，加速子宮內(nèi)膜吸收、萎縮，發(fā)揮“藥物性切除”作用。也能通過抑制子宮內(nèi)膜細胞增殖、分化等途徑，控制子宮內(nèi)膜微小病灶的發(fā)展，預(yù)防腹腔鏡術(shù)后復(fù)發(fā)[12]。但長期應(yīng)用會誘發(fā)圍絕經(jīng)期癥狀，增加遠期骨折風險。盡管“反向添加療法”可規(guī)避這一現(xiàn)象，但用藥時間、用藥劑量等仍無統(tǒng)一標準，一定程度上限制了注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球術(shù)后輔助治療效果[13]。

EMs屬中醫(yī)學“崩漏”“痛經(jīng)”“癥瘕”“不孕”等范疇，多因脾腎兩虛、肝郁氣滯、寒凝血瘀所致。《景岳全書·婦人規(guī)》云“婦人久癥宿痞，脾腎必虧……氣聯(lián)子臟則不孕”，《丹溪心法·婦人》云“經(jīng)水將來作痛者，血實也……臨行時腰痛腹痛，乃是郁滯有瘀血”，可見氣虛血瘀為EMs病理基礎(chǔ)，中醫(yī)治療多采用補氣健脾、活血化瘀、散寒止痛等法[14]。手術(shù)屬金刃所傷，正氣受損，氣虛則推動無力，血行不利而成血瘀。丹黃祛瘀膠囊廣泛應(yīng)用于各種婦科疾病中[15]。方中丹參、黃芪、雞血藤、黨參補氣固表，養(yǎng)心健脾，活血止痛，共為君藥；莪術(shù)、三棱、土鱉蟲、延胡索活血化瘀，消痰散結(jié)，共為臣藥；肉桂、全蝎、川楝子、當歸活血行氣，散寒止痛，共為佐藥；土茯苓、敗醬草、魚腥草清熱解毒，祛痰利濕，共為使藥。諸藥合用，共奏補氣健脾、活血化瘀、散寒止痛之功。

潘惠蘭等[16]研究認為，中西醫(yī)結(jié)合治療可從不同靶點發(fā)揮治療作用，預(yù)防腹腔鏡術(shù)后復(fù)發(fā)，提高EMs合并不孕癥妊娠率。本研究結(jié)果顯示，治療組隨訪6、12個月妊娠率均高于對照組(P<0.05)，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率均低于對照組(P<0.05)，所得結(jié)論也支持文獻[16]觀點。

EMs發(fā)病機制尚不完全明晰，免疫炎癥假說認為，EMs為免疫相關(guān)性慢性炎性浸潤性疾病。IL-6由巨噬細胞分泌，有較強的促炎及免疫調(diào)節(jié)能力。IL-8由單核-巨噬細胞分泌，能促進間質(zhì)細胞增生，參與EMs進程[17]。TNF-α可促進子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞分泌IL-6、血管內(nèi)皮生長因子，降解細胞外基質(zhì)，協(xié)同誘導(dǎo)EMs的發(fā)生[18]?，F(xiàn)代藥理研究證實，丹黃祛瘀膠囊中黃芪、丹參、莪術(shù)、三棱、延胡索等均具有降低炎性反應(yīng)、提高免疫功能的作用[19-20]。也有文獻研究報道，丹參、黃芪、雞血藤、黨參等中藥組方可降低子宮腺肌病模型小鼠子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)炎性浸潤分級[21]。臨床研究表明，黃芪、丹參、當歸、莪術(shù)等為主要成分組成的疏肝化瘀湯能降低EMs患者血清TNF-α含量[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組EMs合并不孕癥腹腔鏡術(shù)后患者血清IL-6、IL-8、TNF-α低于對照組(P<0.05)，這也是丹黃祛瘀膠囊輔助治療EMs的可能作用機制之一。

EMs屬于性激素依賴性疾病，血清LH、FSH、E2表達異常是其典型的病理生理特征。注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球主要通過促進垂體分泌功能，抑制卵巢性激素的分泌[23]。丹黃祛瘀膠囊則可通過調(diào)節(jié)免疫、改善子宮內(nèi)膜微循環(huán)、抑制血管新生等多種途徑發(fā)揮治療作用。本研究結(jié)果顯示，治療組EMs合并不孕癥腹腔鏡術(shù)后患者血清LH、FSH、E2水平均明顯低于對照組(P<0.05)。

綜上所述，丹黃祛瘀膠囊聯(lián)合注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球可能通過抑制炎性反應(yīng)、下調(diào)性激素水平等途徑治療EMs合并不孕癥腹腔鏡術(shù)后，實現(xiàn)提高妊娠率、降低不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率的目的。但丹黃祛瘀膠囊聯(lián)合注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球通過何種路徑影響炎癥因子、性激素水平，以及對不同r-AFS分期EMs患者的影響，均需要后續(xù)研究不斷探索完善。