托里消毒散加減聯合莫匹羅星軟膏治療原發性肺癌埃克替尼相關皮疹臨床研究

張豪健 張 紅

(湖南中醫藥大學2018級碩士研究生，湖南 長沙 410004)

原發性肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，近年來雖然其在發達國家的發病率較巔峰時稍有下降，但在發展中國家其發病率與死亡率仍在逐年上升[1]。原發性肺癌的靶向治療發展迅速，特別是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)是目前臨床研究的熱點，如埃克替尼、厄洛替尼、吉非替尼等，已成為晚期患者出現相關基因靶點后治療的首選方案[2]。但長期服用EGFR-TKIs類藥物也會發生部分不良反應，主要包括皮疹、腹瀉、甲溝炎等，其中又以皮疹最常見，嚴重的皮膚不良反應不僅給患者造成相當程度的痛苦，同時也會導致靶向治療藥物的減量甚至療程中斷，影響治療效果和遠期預后[3]。2018-09—2020-10，我們采用托里消毒散加減聯合莫匹羅星軟膏治療原發性肺癌埃克替尼相關皮疹30例，并與采用安慰劑聯合莫西沙星軟膏治療30例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例均為湖南中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科原發性肺癌住院患者，基因檢測提示埃克替尼敏感并予埃克替尼治療1周后出現皮疹[4]，按照隨機數字表法分為2組。治療組30例，男18例，女12例；年齡35～71歲，平均(54±11)歲；癌癥支持療法多國學會(MASCC)皮疹分級[5]：A級4例，B級7例，C級5例，D級5例，E級5例，F級3例。對照組30例，男19例，女11例；年齡38～72歲，平均(53±10)歲；MASCC皮疹分級：A級6例，B級5例，C級4例，D級6例，E級6例，F級3例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《中國原發性肺癌診療規范(2015年版)》中原發性肺癌的診斷標準[6]，經病理組織學及細胞學檢查確診，基因檢測明確為埃克替尼敏感。

1.2.2 納入標準 符合上述診斷標準；服用埃克替尼治療1周后出現以顏面部及胸背部為主的對稱性、痤瘡性皮疹；預計生存期>3個月，卡氏(KPS)功能狀態評分>60分；患者知情同意并自愿參加本研究，簽署知情同意書，經過醫院醫學倫理委員會批準。

1.2.3 排除標準 其他原因引起的皮疹者；繼發性肺癌者；合并有嚴重的心、肝、腎功能不全者；對研究所用藥物過敏者；正在接受放化療或免疫治療者；因腦轉移或其他原因出現智力及精神障礙者。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 給予托里消毒散加減聯合莫匹羅星軟膏治療。托里消毒散加減藥物組成：黨參15 g，黃芪30 g，當歸15 g，金銀花15 g，炙甘草6 g，川芎15 g，白芍15 g，炒白術15 g，茯苓30 g，白芷15 g，皂角刺15 g。若皮疹周圍伴有潰瘍出血，當辨其寒熱虛實，肝熱出血者加梔子、牡丹皮；心虛不能生血者合四物湯；脾虛不能統血者合歸脾湯。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。莫匹羅星軟膏(中美天津史克制藥有限公司，國藥準字H10930064)外用，以完全覆蓋皮疹部位為準，每日2次，早、晚各1次，30 min后清潔軟膏。

1.3.2 對照組 予安慰劑聯合莫匹羅星軟膏治療。安慰劑通過純凈水加食用色素、調味劑等使顏色及藥味與治療組湯劑接近。安慰劑及莫匹羅星軟膏使用方法、劑量、頻次均同治療組。

1.3.3 療程 2組均治療7 d為1個療程，連續治療4個療程。

1.4 觀察指標及方法 比較2組治療前后MASCC皮疹分級變化情況，由輕到重共分為A、B、C、D、E、F 6個等級[5]。比較2組治療前后生活質量變化情況，采用皮膚病生活質量指數量表(DLQI)[7]進行評價，評分越高表示生活質量越差。

1.5 療效標準 治愈：皮疹完全消退；有效：MASCC皮疹分級降低2級或以上；好轉：MASCC皮疹分級降低1級；無效：MASCC皮疹分級無變化或皮膚不良反應范圍擴大[5]。總有效率=(治愈例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 2組治療前后MASCC皮疹分級變化情況比較 見表2。

表2數據經秩和檢驗，2組治療后MASCC皮疹分級情況與本組治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，均減輕。治療組治療后MASCC皮疹分級情況與對照組治療后比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組治療后MASCC皮疹分級情況輕于對照組。

表2 2組治療前后MASCC皮疹分級變化情況比較 例

2.3 2組治療前后DLQI評分變化比較 治療組30例，治療前DLQI評分為(13.93±3.83)分，治療后為(3.26±2.27)分；對照組30例，治療前DLQI評分為(14.02±4.28)分，治療后為(5.80±3.54)分。2組治療后DLQI評分與本組治療前比較均降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。

3 討論

目前對于原發性肺癌的治療仍以手術為主，并配合放化療治療，但原發性肺癌的發生、進展具有隱匿性，使得多數患者在病情發現時就已進入中晚期，手術治療雖然遠期預后較好，但其適用范圍小，僅對早期未出現遠端轉移的患者適用，而放化療均存在嚴重的不良反應，且近年來其治療效果也未見明顯提高[8]。隨著醫療技術的發展，EGFR-TKIs類藥物的靶向治療已成為基因檢測敏感原發性肺癌患者一線治療的最佳選擇，對其所引起的不良反應發生情況回顧性分析發現，最多發的不良反應為皮膚損害，包括瘙癢、痤瘡樣皮疹、脫發等，其中痤瘡樣皮疹發生率約為46.4%，最常出現的部位是顏面部及胸背部，其次是四肢，最快用藥3 d后即可發生皮疹[9-10]。相關藥理研究認為，EGFR-TKIs類藥物所引起的皮疹，主要是由于濾泡以及濾泡間細胞表皮生長信號傳導通路受到干擾所導致[11]。埃克替尼是我國首個擁有完全自主知識產權的EGFR-TKIs類藥物，在臨床試驗中已證實其不僅與厄洛替尼、吉非替尼等有著相近的療效，且不良反應的發生較少或至少持平[12-14]。目前臨床對埃克替尼相關皮疹尚無特效療法，通過口服或局部應用抗菌藥物、激素類藥物等進行預防處理可取得一定效果，但通過激素控制皮疹的副作用同樣顯著，包括代謝紊亂、酸堿失衡、肝腎功能損害、誘發或加重應激性潰瘍等，停藥后也易發生反復，故多采用莫西沙星等抗菌藥物治療，以控制并緩解皮疹癥狀[15]。

埃克替尼相關皮疹應歸屬于中醫藥毒范疇，并認為藥毒的發生主要是由原發性肺癌患者稟賦不耐，或久病體虛，內中藥毒，毒入營血化熱，或與風邪、濕邪相結，又肺主皮毛，邪毒內蘊，泛溢肌膚則發皮疹，肌膚不榮而見皮膚瘙癢，重者可內傳臟腑[16-17]。患者久病體虛或素體肺氣虧虛，使正氣不能驅邪外出，致皮疹遷延難愈。故治宜益氣扶正，清熱解毒，透疹止癢。托里消毒散是以補托法治療外科瘡瘍的著名方劑，臨床主要用于正氣已虛，不能托毒外出者，其最早記載于宋·陳文中《陳氏小兒病源痘疹方論》中，后多有演變，不拘其方幾經化裁，但其內含的托里消瘡的思想并沒有變化[18]。我們所用托里消毒散加減方中黨參、黃芪、炒白術健脾益氣，補虛扶正,托毒生肌；當歸補血活血；金銀花清熱解毒透疹；白芍養血益陰；川芎活血化瘀；茯苓健脾和胃，寧心安神；白芷燥濕止癢解表；皂角刺消腫托毒；炙甘草清熱解毒，調和諸藥。諸藥合用，共奏健脾益氣、扶正祛邪、解毒透疹的功效。現代藥理學研究表明，托里消毒散可通過上調創面肉芽組織中血管生成素受體2(Tie-2)及血管生成素1(Ang-1)水平表達,下調血管生成素2(Ang-2)水平表達，促進創面愈合[19]。

MASCC為臨床評價皮疹嚴重程度的評價量表，DLQI評分皮膚病患者生活質量的評價量表，均是臨床常用的療效觀察指標。本研究結果顯示，治療組總有效率明顯優于對照組(P<0.05)，治療組治療后MASCC分級情況明顯輕于對照組(P<0.05)，DLQI評分明顯低于對照組(P<0.05)。提示托里消毒散加減聯合莫匹羅星軟膏治療埃克替尼相關皮疹療效確切，可明顯減輕皮疹的癥狀，促進皮疹消退，提高生活質量，進而可以提高患者治療依從性，為順利完成埃克替尼的靶向治療創造了條件。