益氣扶正法治療三陰性乳腺癌回顧性研究※

吳晶晶 馬麗娜 代秋穎 董蘭蔚 陳紅風

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院中醫乳腺科，上海 200032)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，有研究報道顯示，2018年全球新發乳腺癌人數約為210萬，死亡病例約63萬[1]。乳腺癌是預后相對較好的惡性腫瘤，但不同亞型之間預后轉歸相差較大，其中三陰性乳腺癌(triple negative breast cance，TNBC)是指癌組織中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長因子受體-2(HER-2)均為陰性的乳腺癌，與其他亞型相比，其具有復發轉移早、進展快、生存期短的特點[2]，卻又無法從針對性的內分泌治療和靶向治療中獲益，患者在完成手術、放化療后往往轉向尋求中醫藥治療，客觀上也給中醫藥治療TNBC帶來了機遇和挑戰。益氣扶正法是我們臨床治療TNBC的基本法則，其療效雖然已得到患者的廣泛認可，但尚缺乏可靠的數據支持。我們擬采用單組目標值法回顧性研究益氣扶正法對TNBC患者5年無病生存(DFS)率及總體生存(OS)率的影響，以期為臨床提供更好的治療依據。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 參照中國抗癌協會乳腺癌專業委員會制訂的《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2019年版)》[3]中乳腺癌的診斷標準，并行組織病理學檢查確診為乳腺癌。免疫組化結果示ER、PR均<1%，且HER-2陰性或(+)，或HER-2(++)但熒光原位雜交技術(FISH)檢測無HER-2基因擴增者為TNBC。

1.1.2 納入標準 符合乳腺癌診斷標準，相關檢查證實為TNBC者；女性患者，年齡18～70歲，TNM分期Ⅰ～Ⅲ期，浸潤性癌；術后曾接受標準化療治療，化療方案包括蒽環和(或)紫杉類藥物，并接受≥3年益氣扶正法中藥(基本藥物組成：黃芪15 g，黨參12 g，茯苓9 g，白術9 g，淫羊藿15 g，莪術15 g，肉蓯蓉9 g，巴戟天15 g，山茱萸9 g，石見穿30 g，南沙參15 g，蜂房9 g)治療，平均每年累計服藥時間≥6個月；手術時間至2019-12-31超過5年。

1.1.3 排除標準 接受過其他抗腫瘤治療影響療效評估者；合并有心腦血管、肝臟、腎臟、造血系統等嚴重原發性疾病，或其他對患者生存、生活有嚴重影響疾病；信息或資料不全、依從性差等其他因素可影響療效評價者。

1.2 樣本量估算 本研究為回顧性研究，采用單組目標值法來估算樣本量。根據國內文獻報道在乳腺癌治療領域具有權威性的天津市腫瘤醫院標準化療治療[患者均接受了含蒽環和(或)紫杉類藥物化療]TNBC患者的5年DFS率(81.8%)及OS率(88.9%)[4]作為目標值(p0)，再根據文獻[5]制訂的單組目標值法臨床試驗的樣本量估算方法，假設本研究5年OS率提高至97.0%(p1)，顯著性水準α=0.05，把握度1-β=0.80，查表得最小樣本量為69。

1.3 研究方法及內容 通過門診或電話進行隨訪，包括患者確診時年齡、月經狀態、基礎疾病、家族史等一般資料；腫瘤大小、淋巴結情況、有無遠處轉移等腫瘤負荷情況；手術方式、化療方案與周期、有無放療等具體的治療方式；中藥治療時間、停服時間、停服原因等中藥治療情況；出現復發轉移時間及生存時間，計算5年DFS率及OS率，DFS是指從手術日至出現任何部位復發轉移(包括第2原發)的時間，OS是指疾病確診日至死亡的時間。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計數資料以率進行描述，采用χ2檢驗比較，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例選擇結果及一般資料 共納入女性TNBC患者71例，年齡28～68歲，中位年齡49歲，≥49歲者36例(50.7%)，<49歲者35例(49.3%)；確診時尚未絕經者46例(64.8%)，已絕經者25例(35.2%)；有乳腺癌家族史者3例(4.2%)，無乳腺癌家族史者68例(95.8%)；確診時有基礎疾病(包括原發性高血壓、高脂血癥、膽囊炎、2型糖尿病等，但均未影響乳腺癌的治療，也無因基礎疾病去世)者13例(18.3%)，無基礎疾病者58例(81.7%)；病理類型：浸潤性導管癌69例(97.2%)，浸潤性髓樣癌2例(2.8%)；TNM分期：Ⅰ期32例(45.1%)，Ⅱ期32例(45.1%)，Ⅲ期7例(9.8%)；術式：行保乳手術者3例(4.2%)，乳房切除手術者68例(95.7%)；行腋前哨淋巴結活檢者11例(15.5%)，腋淋巴結清掃者60例(84.5%)；71例均進行術后化療，化療方案包含蒽環和(或)紫杉類藥物，其中3例(4.2%)曾行術前化療；行術后放療者19例(26.8%)，未放療者52例(73.2%)。71例TNBC患者臨床資料統計情況見表1。

表1 71例TNBC患者臨床資料統計情況 (n=71)

2.2 71例TNBC患者5年DFS率及OS率情況 71例TNBC患者手術日至2019-12-31均已超過5年，其中發生復發轉移4例，死亡2例，其5年DFS率及OS率分別為94.4%、97.2%，分別與天津市腫瘤醫院目標值81.8%、88.9%比較，經χ2檢驗顯示差異均有統計學意義(P<0.05)，均高于目標值。復發轉移4例患者中包含死亡的2例患者，其中1例患者于術后5個月發生對側乳房第2原發，1例患者于術后24個月發生了骨轉移，另外2例死亡患者分別于術后29個月和術后11個月發生復發轉移，但具體部位不詳，并于術后37個月和術后38個月死亡。見表2、表3。

表2 71例TNBC患者5年DFS率及OS率情況

表3 復發轉移及死亡病例的DFS及OS情況

3 討論

TNBC是乳腺癌的一種特殊類型，其死亡率最高，且最容易復發，手術治療是第一選擇，但在術后的治療中患者由于缺乏ER及PR，也不表達HER-2，因此其對內分泌及抗HER-2治療均不敏感。近年來隨著醫療技術的不斷發展，多種新的治療方法和方案開始在臨床推廣和應用。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑就是一種能夠影響癌細胞自我復制的藥物，已經被批準用于BRCA基因突變的TNBC患者[6-7]，免疫調節劑在TNBC治療中也顯示出較好的前景[8-9]，還有針對p63/p73信號通路的聯合用藥(順鉑聯合依維莫司)[10]及雄激素受體(AR)陽性的恩扎魯胺[11]等，但這些治療藥物或方案都仍處于研究的初期階段，尚未得到廣泛的臨床應用，常規化療仍然是TNBC的標準治療方案[12]。雖然TNBC對化療敏感，但較其他類型的乳腺癌，其仍是預后較差的亞型，原因可能與化療耐藥相關。而隨著中醫藥抗腫瘤作用研究的不斷發展，有關采用中醫藥聯合治療TNBC的研究也日益增多[13-14]。

中醫古籍雖無TNBC相關記載，但其是乳腺癌的一個亞型，而乳腺癌屬中醫學乳巖范疇，王維德《外科證治全生集》描述乳巖“初起乳中生一小塊,不痛不癢,癥與瘰疬惡核相若,是陰寒結痰”，故其病因病機可遵乳巖之病因病機。關于乳巖的病因病機，竇漢卿《瘡瘍經驗全書·乳巖》言：“陰極陽衰,血無陽安能散,致血滲入心經而生乳巖。”明·薛己《女科撮要》言：“乳巖屬肝脾二臟郁怒,氣血虧損。”說明脾失健運,氣血虧虛是乳巖發病的根本原因，氣郁、痰凝、血瘀為發病之標。明·張景岳《景岳全書》亦載:“肝腎不足及虛弱失調之人,多有積聚之病。”這一理論也得到了當代醫家的認可，加之患者采用手術治療或化療、放療，手術創傷較大，化療、放療又會傷及患者正氣，術后更是以氣血虧虛為主[15-16]。有學者統計整理了當代41位名老中醫治療乳腺癌的經驗，在病因病機方面也多認為本病的發生與虛相關[17]。我們治療TNBC所采用的益氣扶正法也是上海中醫藥大學附屬龍華醫院顧伯華、陸德銘、唐漢鈞、陳紅風等幾代名老中醫的智慧結晶，方中黃芪、黨參健脾益氣，扶正固表，可大補元氣；茯苓、白術健脾和胃，寧心安神；淫羊藿、肉蓯蓉、巴戟天滋肝補腎，壯陽益精；莪術行氣破血，消積止痛；山茱萸補益肝腎，收澀固脫；石見穿活血化瘀，散結消腫；南沙參養陰清肺，益胃生津，防滋補太過；蜂房攻毒殺蟲，祛風止痛。諸藥合用，共奏益氣扶正、滋肝補腎、活血化瘀、散結消腫的功效。但臨床治療TNBC時并非千人一方，而是依據辨證適當加減，如有神疲倦怠、形體肥胖、困重多痰等脾失健運、痰濕阻滯癥狀時，當運脾化濕，常加用蒼術、砂仁、藿香、佩蘭、厚樸、薏苡仁、白豆蔻等；有多思多慮、易焦慮、胃脘痞悶、食欲不振、惡心嘔吐等脾虛氣滯癥狀時，當開郁醒脾，常加用九香蟲、刺猬皮、青皮、木香、香附、香櫞、佛手、佩蘭等；有腹脹、腹痛、喜溫喜按、畏寒怕冷、大便稀溏甚至完谷不化等脾陽虛癥狀時，當溫陽升脾，常加用干姜、附子、肉桂、吳茱萸、木香等。現代藥理學研究表明，PTEN/PI3K/Akt信號通路過度活化與TNBC的發生、預后均有相關性[18-19]，而黃芪多糖可通過抑制PTEN/PI3K/Akt信號通路過度活化而發揮抗腫瘤作用，對乳腺癌細胞的增殖均有明顯的抑制作用[20-21]，這也為臨床上采用以黃芪為代表的益氣健脾扶正法治療TNBC提供了實驗依據[22]。

本研究通過對益氣扶正法治療TNBC患者進行回顧性研究發現，其5年DFS率及OS率分別為94.4%、97.2%，對比天津市腫瘤醫院標準化療治療的目標值81.8%、88.9%，有延長患者生存時間、減少復發轉移的作用。但本研究仍存有以下幾點不足：①此為回顧性研究，隨訪時間跨度大，患者對益氣扶正法治療后臨床癥狀改善的具體信息難以準確回憶，故無法進行分析；②非同期對照研究，不能精確掌握患者的基線值使其無差異，研究結果可能有所偏頗；③不能保證選定目標值的患者未接受過中醫藥治療，即天津市腫瘤醫院治療的患者并不一定都是單純標準化療治療的療效，而若以國外報道的數據為對照，因腫瘤異質性、人種差異等因素，與實際情況的差異可能更大；④同期內雖有更多的TNBC患者接受了益氣扶正法中醫藥治療，卻因無聯系方式、不完全符合納入標準等因素并未納入研究范圍，造成結果有一定片面性；⑤研究中所選的目標值雖為國內在乳腺癌治療領域具有權威性的醫院所報道的結果，但也并不一定是最優化的治療結果。綜上所述，本研究結果雖為益氣扶正法治療TNBC可減少復發轉移，延長患者生存時間，但限于客觀原因，結果較真實事件可能有所偏頗，仍有待將來設計前瞻性、隨機對照等更為嚴謹的試驗來檢驗益氣扶正法治療TNBC的臨床療效。