應用小劑量右美托咪定預防老年髖骨折患者術后譫妄的前瞻性隨機對照研究

崔真 佟夢琦 王君 白穎

譫妄是一種急性暫時性中樞神經功能紊亂，其特點是認知功能障礙、意識水平改變、注意力下降、精神活動減少和睡眠-覺醒周期紊亂。患者年齡、手術類型以及術前基礎疾病不同，術后譫妄發生率也不相同，為10%～60%[1-2]。術后轉入重癥醫學科(intensive care unit,ICU)的老年髖部骨折患者處于高齡、臥床、失血、合并復雜基礎疾病等特殊狀態，譫妄發生率高達32%～53.3%[3]。術后譫妄顯著增加了圍手術期并發癥，延長了機械通氣時間，并可能遺留遠期的嚴重認知功能障礙[4-5]。找尋針對該人群有效的譫妄預防措施具有重要的臨床意義。

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一種高選擇性α-2腎上腺素受體拮抗藥，有鎮靜、抗焦慮以及鎮痛作用[6]。應用常規劑量[0.2～0.7 μg/(kg·h)]右美托咪定常導致患者出現血壓和心率降低等不良反應。因此，近來研究多關注于使用小劑量右美托咪定預防譫妄的發生[7-8]。該治療方案應用于老年髖部骨折術后患者的有效性及安全性尚不確定。本研究對ICU收治的髖骨折術老年患者于術后早期應用小劑量右美托咪定預防譫妄的發生，收到較好的效果。現報道如下。

資料與方法

一、資料

1.病例納入與排除標準：(1)病例納入標準：①年齡>75歲；②髖骨折脊髓麻醉術后患者；③術后立即轉入ICU進行監護。(2)病例排除標準：①術前存在精神分裂癥、癲癇、抑郁、帕金森病和癡呆等神經系統疾病或認知功能障礙；②術前昏迷或存在語言障礙，無法進行交流；③存在術前左心室射血分數<30%或病態竇房結綜合征、心動過緩(心率≤50 次/min)和Ⅱ～Ⅲ度房室傳導阻滯(不包括使用心臟起搏器患者)等嚴重心律失常病史；④嚴重肝功能衰竭(child-pugh分級C)、腎功能衰竭(術前需要腎替代治療、血肌酐或尿素氮>正常值上限×1.5)；⑤美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級 4 級以上；⑥對鹽酸右美托咪定成分過敏；⑦臨終狀態，預計術后難以存活超過24 h。

2.一般臨床資料：采用前瞻性隨機對照研究方法。納入2019年7月至2020年9月北京大學第四臨床醫學院北京積水潭醫院ICU收治的老年髖部骨折術后患者127例。其中男55例，女72例；患者中位年齡為86(83,89)歲；手術方式包括全髖關節置換術19例(15.0%)，半髖關節置換術29例(22.8%)，髓內針內固定術79例(62.2%)。使用隨機數字表法將患者分為右美托咪定組(簡稱右美組，65例)與安慰劑組(62例)。2組患者一般臨床資料差異無統計學意義(表1)。本研究經北京積水潭醫院倫理委員會批準實施，所有入組患者均簽署知情同意書。

二、方法

1. 給藥方案：對右美組患者在入ICU 2 h內給予鹽酸右美托咪定0.025 ml/(kg·h)[0.1 μg/(kg·h)]靜脈泵入,對安慰劑組患者給予生理鹽水0.025 ml/(kg·h)靜脈泵入，觀察至次日7時并停藥，其余治療方案2組無差異。

2．鎮靜與鎮痛治療:應用規范的疼痛評分(Numeric Rating Scale,NRS)和鎮靜評分(Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS)在患者入ICU后2，8，14，18 h對患者進行評價。全部患者在ICU期間使用靜脈自控鎮痛泵(patient-controlled analgesia，PCA)。PCA配方為舒芬太尼50 ug、鹽酸帕洛諾司瓊0.5 mg、氟比洛芬酯200 mg，患者主訴疼痛時加用鎮痛藥(芬太尼或瑞芬太尼)。當患者躁動時，可加用鎮靜藥(咪達唑侖)。咪達唑侖為可使用但不推薦優先使用的鎮靜藥。通過調節鎮痛和鎮靜藥劑量，將患者鎮靜深度維持于RASS 2～1分,疼痛程度維持在NRS 0～3分。

表1 右美托咪定組(右美組)和安慰劑組患者一般臨床資料的比較

3.譫妄的評估與治療:使用ICU意識模糊評估量表(the Confusion Assessment Method for Intensive Care Unit,CAM-ICU)對患者譫妄程度進行評估[9]。對嚴重躁動型譫妄(RASS≥3)患者給予靜脈注射氟哌定醇。

4.觀察指標：(1)譫妄發生率。(2)血壓和心率等安全性指標。低血壓標準為收縮壓<95 mmHg或當收縮壓基礎值(用藥前)<120 mmHg時下降超過20%；心動過緩標準為心率<55 次/min或當心率基礎值<70 次/min時下降超過20%[8]。當患者出現低血壓和(或)心動過緩時減少右美藥量或停藥，必要時給予補充液體治療。(3)預后、并發癥與不良事件指標包括住院病死率、ICU住院時間以及肺部感染、腦梗塞和心臟相關不良事件。

結 果

2組患者共發生譫妄13例(10.2%)，其中右美組3例(4.8%)，安慰劑組10例(15.3%)，2組差異有統計學意義(P=0.019)。不良事件包括安慰劑組出現意外拔管2例(拔除尿管和橈動脈置管各1例)。全部患者ICU住院時間為(23.3±10.9)h，兩組間差異有統計學意義(P=0.001)。見表2。

右美組患者在入ICU第8 h和14 h血壓下降較安慰劑組差異有統計學意義(P=0.038，0.046)(圖1A)；出現低血壓病例為右美組10例(16.1 %)、安慰劑組7例(9.2%)，2組差異無統計學意義(P=0.375)。右美組患者入ICU第8 h心率下降與安慰劑組差異有統計學意義(P=0.016)(圖1B)；出現心動過緩病例為右美組4例(6.4%)、安慰劑組3例(4.6%)，2組差異無統計學意義(P=0.949)，出現低血壓及心動過緩后按既定方案降低藥量或停藥，全部患者血壓可恢復用藥前水平，無藥物相關不良預后出現。2組患者在低氧血癥、肺部感染、腦梗死、心臟不良事件等方面差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表2。在使用鎮痛泵的同時，安慰劑組8例患者追加了芬太尼鎮痛，6例患者追加了瑞芬太尼鎮痛，右美組2例患者追加了芬太尼鎮痛，兩組差異有統計學意義(P=0.01)。

圖1 右美托咪定組(右美組)和安慰劑組患者入ICU后平均動脈壓及心率變化 A 右美組患者入ICU后8，14 h平均動脈壓低于安慰劑組(P=0.038,0.046) B 右美組患者入ICU后8 h心率低于安慰劑組(P=0.016)

表2 右美托咪定組(右美組)和安慰劑組各項觀察指標的比較

討 論

譫妄的發生與患者住院時間延長、肢體功能恢復困難以及遠期認知功能障礙的風險增加有關。目前，關于譫妄的治療方案尚未達成共識。但是，在圍手術期改善睡眠、減輕疼痛、降低應激反應等一些措施可以預防譫妄的發生[10-13]。本研究結果顯示，預防性使用低劑量右美托咪定降低了ICU老年髖部骨折術后患者的譫妄發生率，減少了其他鎮痛藥和鎮靜藥的使用，同時沒有增加低血壓和心動過緩等并發癥的發生率。

右美托咪定通過作用于藍斑核和脊髓的α-2腎上腺素受體，發揮鎮靜、抗焦慮以及鎮痛作用。右美托咪定預防譫妄的潛在機制包括4個方面：(1)作用于藍斑核，通過降低交感神經系統活性發揮鎮靜作用，減少苯二氮卓類鎮靜藥的使用，從而降低患者發生譫妄的可能性。(2)右美托咪定本身有鎮痛作用，可減少阿片類藥物的使用。(3)睡眠剝奪是譫妄重要的獨立危險因素。右美托咪定可促進患者的自然睡眠，減少睡眠周期紊亂導致譫妄的發生。(4)右美托咪定可能通過抑制炎性因子起到保護神經的作用[14]。

近年針對應用右美托咪定預防譫妄的大型隨機對照研究結果顯示，因非心臟手術入ICU行術后監測的老年患者，右美組譫妄的發生率(9%)低于安慰劑組(23%)[8]。夜間在ICU小劑量靜脈持續注射右美托咪定，譫妄的發生率低于安慰劑組(20% 比46%)[7]。在心臟外科手術患者中，右美組術后譫妄發生率(3%)顯著低于咪達唑侖組(50%)和丙泊酚組(50%)[15]。本研究在高齡髖部骨折術后患者群體得到了與上述研究相似的結果，右美組譫妄發生率低于安慰劑組(4.8%比15.3%，P=0.019)。本研究安慰劑組患者譫妄的發生率(15.3%)低于既往文獻(23%～50%)[7,15-16]，分析其原因可能與本院對老年髖骨折患者進行多科室協同治療有關。本院老年骨科病房由內科及創傷骨科共管，在急診接診患者后，創傷骨科、老年病科和麻醉科對患者基礎疾病及認知功能、日常生活能力等各個方面進行綜合評估，簡化和優化輔助檢查、縮短患者術前等待時間和手術時間以及優化麻醉及手術方案等綜合管理可能對降低患者譫妄的發生率起到了重要作用。

本研究組患者全部使用PCA鎮痛。但在使用PCA的基礎上仍有部分患者NRS鎮痛評分不能達標，需要額外加用阿片類藥鎮痛，其中右美組有2例，安慰劑組有14例。阿片類鎮痛藥的使用與譫妄的發生密切相關，同時還有惡心、嘔吐和胃腸功能障礙等不良反應。右美托咪定可通過激活脊髓α-2腎上腺素受體發揮鎮痛作用，并且與阿片類藥有協同作用。因此，使用右美托咪定可減少患者阿片類藥的使用量[13]。

盡管右美托咪定在臨床麻醉和ICU患者治療中的應用具有獨特優勢，但無法回避其引起低血壓和心動過緩的不良反應[8]。因患者疾病狀態各異，右美托咪定預防譫妄的最適宜劑量尚無統一標準[16]。老年髖部骨折患者是一個特殊群體，具有超高齡與合并多重復雜基礎疾病的特點，其血流動力學狀態更差。本研究采用Su等[8]報道的大型隨機對照研究中的預防用藥劑量[0.1 μg/(kg·h)]，也是近年來相關研究中采用的最低劑量。結果發現右美組患者在用藥后8～14 h平均動脈壓較安慰劑組有明顯下降。通過進一步分析我們認為，患者入ICU后8～14 h是夜間睡眠時間，不能除外右美組患者由于獲得更好的睡眠而表現為血壓較安慰劑組患者更低。右美組患者低血壓(16.1%)和心動過緩(6.4%)發生率不高于安慰劑組，且低于既往文獻報道[8,15]。出現低血壓和心動過緩患者在減少藥量或停藥后血壓和心率可恢復至基礎值，無嚴重不良事件出現。

本研究存在不足之處：首先，僅納入了ICU患者，無法觀察右美托咪定在ICU外的有效性和安全性；其次，未進行隨訪，對患者離開ICU后的認知功能差異未進行觀察；第三，僅對0.1 μg/(kg·h)劑量右美托咪定和安慰劑進行了比較，未對不同劑量右美托咪定預防譫妄的有效性及安全性進行驗證。

綜上所述，應用低劑量右美托咪定可顯著降低ICU老年髖部骨折術后患者的譫妄發生率，同時減少患者阿片類鎮痛藥的使用，且有較好的安全性。