立體定向指導(dǎo)下經(jīng)顱磁刺激對重型顱腦損傷的治療價(jià)值

李花，許濟(jì)，田苗，陳斌

據(jù)統(tǒng)計(jì)，重型顱腦損傷為我國所有創(chuàng)傷中居于首位的致死原因。重型顱腦損傷后常伴有顱內(nèi)出血及腦水腫，這些因素均可引起顱內(nèi)壓升高，血腫或水腫的占位效應(yīng)對周圍正常腦組織的壓迫常導(dǎo)致這部分腦灌注不良，腦血流量減少，進(jìn)而出現(xiàn)腦供血不足，進(jìn)而導(dǎo)致腦缺氧缺血性病變。這些不可逆的神經(jīng)損傷往往導(dǎo)致病人長時(shí)間昏迷，對于病人家庭和社會(huì)帶來了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)，因此，重型顱腦損傷病人的促醒與意識(shí)狀態(tài)的恢復(fù)應(yīng)成為下一步的研究方向。

文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)顱磁刺激（TMS）在昏迷病人促醒方面具有一定作用。一般的TMS作用范圍廣，對多個(gè)腦區(qū)均有作用，特異性較差，時(shí)有出現(xiàn)癲癇等并發(fā)癥。而立體定向指導(dǎo)下的經(jīng)顱磁刺激（stereo‐tactic guided transcranial magnetic stimulation，sTMS）特異性強(qiáng)，作用的腦區(qū)較為明確，對周圍腦組織的影響較小，有助于改善臨床療效。目前對于sTMS方案在重型顱腦損傷病人是否優(yōu)于一般的TMS治療，未見相關(guān)報(bào)道。鑒于此，我們進(jìn)行了單中心、前瞻性研究，比較分析了TMS與sTMS對重型顱腦損傷昏迷病人的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月至2019年9月西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬三二〇一醫(yī)院收治的重型顱腦損傷病人90例，年齡22～82歲。根據(jù)研究方案采用隨機(jī)數(shù)字表法分為sTMS組、TMS組與常規(guī)治療組，每組各30例。三組病人性別、年齡、入組前格拉斯哥昏迷評分量表（GCS）評分、致傷原因和致傷類型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：顱腦CT檢查明確診斷重型顱腦損傷，包括硬膜下血腫、硬膜外血腫、顱內(nèi)血腫以及蛛網(wǎng)膜下腔出血等，GCS評分3～8分。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部位如嚴(yán)重胸腹部外傷、嚴(yán)重心血管病變、肝腎功能障礙，以及需要急診手術(shù)治療等。所有納入的病人在入組前均已簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.3 治療方法 所有納入的病人均收入神經(jīng)科重癥監(jiān)護(hù)室（NICU），且嚴(yán)密監(jiān)測呼吸、血壓、心率、脈搏與血氧飽和度。常規(guī)治療組采用重型顱腦損傷的常規(guī)治療，TMS組sTMS組在顱腦損傷常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，生命體征平穩(wěn)后分別給予普通經(jīng)顱磁刺激和立體定向經(jīng)顱磁刺激治療。

1.3.1 常規(guī)治療 采用止血、脫水與神經(jīng)營養(yǎng)藥物等，并保持呼吸道暢通等治療，脫水藥采用0.25～2 g/kg甘露醇，連續(xù)應(yīng)3～7 d，觀察病情變化，及時(shí)完善CT檢查，若瞳孔異常改變或CT檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血體積增大，幕上＞30 mL，幕下＞10 mL，中線移位＞5 mm、或GCS評分降低＞1分，排除手術(shù)禁忌證后進(jìn)行手術(shù)治療，同時(shí)判定為入組失敗。

表1 重型顱腦損傷90例一般資料比較

1.3.2 普通經(jīng)顱磁刺激治療 采用丹麥MagVen‐ture Magpro X100磁刺激儀進(jìn)行治療，探頭線圈選擇Cool-B65型磁刺激線圈。將經(jīng)顱磁刺激探頭放置于病人床旁，設(shè)定經(jīng)顱磁刺激儀器參數(shù)：MEP模式，強(qiáng)度25 mV，最大強(qiáng)度不超過50 mV，頻率1 Hz，刺激時(shí)間10 s，間歇2 s。每次持續(xù)30 min，每天每位病人刺激1次，磁刺激治療持續(xù)5 d為1個(gè)療程。

1.3.3 立體定向指導(dǎo)下經(jīng)顱磁刺激治療 先以病人頭顱CT片計(jì)算腦干坐標(biāo)，病人仰臥位置于手術(shù)床上，病人頭部安裝神經(jīng)導(dǎo)航定位架，并將術(shù)前頭顱CT掃描信息傳輸至神經(jīng)導(dǎo)航工作站，在導(dǎo)航下定位病人腦干，體表相應(yīng)位置以龍膽紫標(biāo)記。同樣選擇丹麥MagVenture Magpro X100磁刺激儀進(jìn)行治療，探頭線圈選擇Cool-B65，并將經(jīng)顱磁刺激探頭固定在頭架上，使經(jīng)顱磁刺激探頭精確定位于腦干。設(shè)定經(jīng)顱磁刺激儀器參數(shù)：MEP模式，最大強(qiáng)度不超過50 mV，頻率1 Hz，刺激時(shí)間10 s，間歇2 s。每次持續(xù)30 min，每天每位病人刺激1次，磁刺激治療持續(xù)5 d為1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 根據(jù)GCS評價(jià)磁刺激治療7 d后的臨床療效，與實(shí)施磁刺激治療前相比較，治療后GCS評分增幅≥3則為顯效；增幅≥2為有效；增幅＜2或降低為無效。治療有效率=（顯效病人數(shù)+有效病人數(shù)）/組總病人數(shù)。

1.4.2 臨床指標(biāo) 比較三組GCS評分變化、NICU住院時(shí)間、平均住院時(shí)間，并發(fā)癥情況。比較各組腦疝、癲癇發(fā)生率以及肺感染等發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較 sTMS組治療有效率（96.7%）明顯高于TMS組（80.0%）（χ=4.043，P=0.0444）與常規(guī)治療組（50.0%）（χ=16.70，P＜0.01），見表2。

2.2 三組臨床指標(biāo)比較 第7天sTMS組GCS評分高于TMS組與常規(guī)治療組（P＜0.05），NICU住院時(shí)間與平均住院時(shí)間sTMS組較常規(guī)治療組均明顯減少（P＜0.05），見表3。

表2 重型顱腦損傷90例三組臨床療效的比較

表3 重型顱腦損傷90例三組臨床指標(biāo)的比較/±s

2.3 三組并發(fā)癥發(fā)生率比較 三組腦疝、肺部感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。sTMS組癲癇發(fā)生率明顯低于TMS組與常規(guī)治療組（P＜0.05）。見表4。

表4 重型顱腦損傷90例三組并發(fā)癥發(fā)生率比較/例（%）

3 討論

經(jīng)顱磁刺激治療顱腦損傷是較為創(chuàng)新的方案，國外對于顱腦損傷磁刺激治療的研究處于初步的探索階段。2018年Iliceto等對1例37歲既往患有焦慮癥和雙相抑郁男性，跌倒后發(fā)生顱腦損傷進(jìn)行了回顧。病人傷后焦慮抑郁的病情愈發(fā)嚴(yán)重。8個(gè)月后接受了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，治療結(jié)束時(shí)情緒癥狀較前明顯改善。這例病人的治療經(jīng)驗(yàn)為磁刺激治療外傷后情感障礙提供了證據(jù)。而Nielson等在2015年回顧了相關(guān)研究文獻(xiàn)，探討了TBI病人重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）的安全性，并通過具體案例進(jìn)行了分析，結(jié)果表明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激刺激耐受性良好，未見明顯副作用，病人的抑郁癥狀在隨后的隨訪過程中持續(xù)改善。

重型顱腦損傷往往創(chuàng)傷大，病人長期昏迷，久之更容易出現(xiàn)肺感染、泌尿系感染、下肢靜脈血栓等并發(fā)癥，對病人的排痰及后期恢復(fù)十分不利。立體定向指導(dǎo)下的經(jīng)顱磁刺激治療是立體定向?qū)Ш郊夹g(shù)與經(jīng)顱磁刺激技術(shù)相結(jié)合而衍生出的精準(zhǔn)神經(jīng)電生理技術(shù)，經(jīng)顱磁刺激儀通過產(chǎn)生時(shí)變磁場誘發(fā)出感應(yīng)電場，進(jìn)而在大腦皮層產(chǎn)生感生電流，作用于腦組織，刺激神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，0.3～1.0 Hz rTMS治療顱腦損傷可發(fā)揮腦保護(hù)作用，有助于恢復(fù)病人意識(shí)狀態(tài)。

經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療可發(fā)出并傳遞短電磁脈沖，可無衰減透過顱骨，以無創(chuàng)，可逆的方式對神經(jīng)電生理活動(dòng)進(jìn)行干預(yù)。因此，將線圈放置在正確的部位至關(guān)重要。神經(jīng)導(dǎo)航儀是一種無框立體定位設(shè)備，可使用多種影像學(xué)數(shù)據(jù)如CT、磁共振成像（MRI）數(shù)據(jù)來指導(dǎo)TMS線圈放置。經(jīng)檢索僅獲得2004年Neggers等的相關(guān)研究，其利用功能磁共振成像和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位驗(yàn)證立體定向神經(jīng)導(dǎo)航引導(dǎo)經(jīng)顱磁刺激方法，研究結(jié)果表明：神經(jīng)導(dǎo)航儀是用于圖像引導(dǎo)TMS線圈放置的可靠方法。

本研究中我們首先將病人頭部CT數(shù)據(jù)進(jìn)行注冊，將3D光標(biāo)移動(dòng)到屏幕上病人皮膚渲染對應(yīng)的解剖界標(biāo)處，并進(jìn)行測量。使用計(jì)算剛體變換法，進(jìn)行整合，可實(shí)時(shí)顯示設(shè)備相對于頭部，大腦結(jié)構(gòu)和激活區(qū)域的位置，從而實(shí)現(xiàn)TMS線圈的精確放置。神經(jīng)導(dǎo)航儀通過在預(yù)定點(diǎn)周圍刺激3 cm×3 cm位置來驗(yàn)證刺激區(qū)域的神經(jīng)功能，位置在單個(gè)CT數(shù)據(jù)指導(dǎo)下在頭皮上進(jìn)行標(biāo)記，同時(shí)記錄運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP）。相比之下，如果說Neggers等的研究是對立體定向經(jīng)顱磁刺激的初步探索，那么本研究就是對該項(xiàng)技術(shù)臨床療效的進(jìn)一步論證。Nielson等的研究結(jié)果表明，經(jīng)顱磁刺激的治療效應(yīng)不僅限于當(dāng)時(shí)，更在治療后產(chǎn)生持續(xù)效應(yīng)，所以我們選擇在1個(gè)療程結(jié)束后的7天進(jìn)行評估。

本文結(jié)果提示，與普通經(jīng)顱磁刺激以及常規(guī)治療組比較，立體定向指導(dǎo)下的經(jīng)顱磁刺激治療總有效率明顯增高，NICU住院時(shí)間明顯縮短，GCS評分提高明顯，癲癇發(fā)生率明顯降低。腦疝與肺感染等發(fā)生率無明顯變化。這與謝嘉濤等、呂超等的研究結(jié)果類似，并進(jìn)一步確定了立體定向指導(dǎo)對于重型顱腦損傷病人經(jīng)顱磁刺激治療的優(yōu)勢及意義。立體定向指導(dǎo)下經(jīng)顱磁刺激治療方案的優(yōu)勢在于：①立體定向指導(dǎo)下經(jīng)顱磁刺激治療方案通過精準(zhǔn)定位，對于其他部位腦組織的影響盡可能減少至最低。刺激作用靶點(diǎn)明確，對于病人的康復(fù)及促醒目的性更強(qiáng)。普通經(jīng)顱磁刺激治療缺乏立體定向指導(dǎo)，刺激腦區(qū)范圍廣，作用靶點(diǎn)不明確，且可能對損傷部位周圍腦區(qū)造成不可控制的刺激，存在誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)。②立體定向指導(dǎo)下的經(jīng)顱磁刺激治療方案經(jīng)過一次定位可反復(fù)多次刺激，可重復(fù)性強(qiáng)，促進(jìn)了病人覺醒，進(jìn)而改善病人排痰及通氣功能，對于縮短病人NICU住院時(shí)間及平均住院天數(shù)有重要的意義，從另一方面也減輕了病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，立體定向指導(dǎo)下的經(jīng)顱磁刺激治療方案有助于促進(jìn)重型顱腦損傷病人的覺醒，改善預(yù)后，減少了住院時(shí)間，降低了腦疝的發(fā)生率，從而提高了臨床療效。