基于CiteSpace的2016—2021年國內外中藥質量標志物研究文獻的計量學分析

朱素梅，覃仕娜，覃 淼，黃金梅，莫鈞茹，李泊村，梁健欽, 2，奉建芳, 2*

基于CiteSpace的2016—2021年國內外中藥質量標志物研究文獻的計量學分析

朱素梅1，覃仕娜1，覃 淼1，黃金梅1，莫鈞茹1，李泊村1，梁健欽1, 2，奉建芳1, 2*

1. 廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530200 2. 廣西優勢中成藥與民族藥開發工程技術研究中心，廣西 南寧 530200

歸納總結中藥質量標志物（quality marker，Q-Marker）研究現狀及預測其發展趨勢。利用中國知網（CNKI）和 Web of Science 核心集數據庫，檢索中藥Q-Marker的相關文獻，運用文獻計量學及CiteSpace 5.7.R5軟件對研究作者、研究機構及關鍵詞等內容進行可視化展示。經過篩選最終入選中文文獻279篇、英文文獻70篇。中、英文文獻作者合作網絡分析顯示，劉昌孝是Q-Marker研究領域發文量最多的作者，并能形成穩定的核心研究團隊；發文機構分析顯示，天津藥物研究院和天津中醫藥大學是Q-Marker研究的重要科研機構，機構間合作較多；中、英文文獻關鍵詞分析顯示，Q-Marker的研究內容主要集中在質量標準、指紋圖譜、質量控制、一測多評、網絡藥理學等相關領域。通過網絡藥理學、代謝組學、化學物質組學結合現代分析技術辨識中藥及復方、經典名方的Q-Marker，并用于質量控制是當前研究熱點。中藥Q-Marker的研究處于高速發展時期，未來在蛋白、基因和信號通路層面辨識和驗證Q-Marker是發展趨勢。

中藥質量標志物；文獻計量學；可視化分析；知識圖譜；CiteSpace

中藥質量是中藥發揮臨床療效的重要保障，是中藥產業可持續高質量發展的生命線，是中醫藥界廣大人員關注的焦點。如何精準控制中藥質量，以確保中藥安全性和有效性至關重要。2016年，劉昌孝院士首次提出中藥質量標志物（quality marker，Q-Marker）的新概念[1]，經過多年研究，Q-Marker理論不斷發展和完善，比如Q-Marker的“五要素”屬性（即有效、特有、傳遞與溯源、可測和處方配伍）有效關聯了“中藥有效性-物質基礎-質量控制標志性成分”[2-3]，開創中藥質量研究新模式，在中藥制藥領域引起強烈的反響。中藥Q-Marker從概念提出到理論深化再發展到實際應用，嘗試從多維度揭示一些中藥治療疾病本質的科學內涵，成為近5年來中藥質量評價、質量控制領域的熱點。有關中藥Q-Marker的研究越來越多，發文量逐年上升，但相關的文獻計量學研究工作未見報道。

CiteSpace是由美國德雷塞爾大學陳超美博士在2003年開發的一款基于Java程序的可視化知識圖譜分析工具，可對某個領域已有文獻進行分析，更直觀地了解該領域趨勢和現狀，在信息分析領域已成為影響力較大的軟件，被廣泛應用于醫藥學領域[4-7]。

本研究以Web of Science（WOS）核心合集數據庫和中國知網（CNKI）全文數據庫為數據來源，收集了自2016年至2021年3月10日關于中藥Q-Marker研究的相關文獻，利用最新版本CiteSpace 5.7.R5（https://citespace.podia.com/courses/ download）對文獻的年發文量、作者、研究機構和關鍵詞等進行文獻計量分析，構建可視化圖譜，展示近5年中藥Q-Marker研究的現狀、發展脈絡及熱點。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究將國內論文收錄數量最多、規模最大的CNKI中文數據庫和全球最大、覆蓋學科最多的WOS英文數據庫，作為本研究的來源數據庫。

CNKI數據庫檢索中文文獻，檢索條件設定為：主題（topical subject，SU）＝質量標志物or SU＝Q-marker or SU＝quality marker，檢索日期為2016年1月1日—2021年3月10日，共得到相關中文文獻545篇。對檢索結果人工進行篩選，刪除新聞、會議征稿、通知等非學術性文獻和與主題不相關的無效性文獻，最后得到279篇有效文獻。將相關文獻題錄以Refwork格式導出，并通過CiteSpace 5.7.R5完成數據轉換。

WOS平臺選取web of science core collection數據庫，檢索策略：SU＝“quality marker”or SU “Q-marker”not SU “marker”，時間范圍設置為2016年5月1日－2021年3月10日，對所得文獻進行整理，去除與“quality marker”或“Q-marker”無關的文獻，獲得70篇有效文獻。每條數據下載記錄內容為全記錄與引用的參考文獻，以純文本格式導出。

1.2 文獻分析方法

使用基于Java平臺的文獻計量分析軟件CiteSpace 5.7.R5進行分析。首先，用該軟件對原始數據進行去重復等轉換，閾值參數設置：“Node Types”值分別設定為author、institute、keyword，“Top N”值設定為50，剪枝策略選擇PruningSlice Network。然后，在相關研究中選擇作者（author）、關鍵詞（keyword）、機構（institute）等節點進行分析。

1.3 數據可視化

根據各設置參數，對納入的279篇中藥Q-Marker的中文文獻和70篇英文文獻進行發文趨勢分析、作者合作網絡分析、機構合作網絡分析，對關鍵詞進行共現分析、聚類分析及突現分析，并基于軟件提示，結合人工文獻閱讀和信息整合對圖譜信息進行深入分析。

2 結果

2.1 近5年發文趨勢

對中藥Q-Marker中英文文獻的發文趨勢進行分析，如圖1可知，自2016年劉昌孝院士[1]首次提出中藥Q-Marker的概念以來，2016至2020年期間中文發文量均呈逐年增長，2019、2020年能保持80篇以上。值得注意的是，與2020年1～2月發文量4篇相比，2021年1～2月發文量高達16篇，預測2021年發文保持持續增長勢態。

此外，與中文文獻相比，中藥Q-Marker國外發文量較少，2018年發文數量最大，此后2年減少。

圖1 中藥Q-marker的中英文獻發文量年度分布

2.2 作者合作網絡分析

研究作者共現圖譜可以反映該研究領域的核心作者、合作強度及其互引關系，可為評價研究學者的學術影響力提供參考[8]。對發文作者的定量分析，可以在分析某一研究主題核心作者的同時，進一步分析研究共同體的研究狀況[9]。本研究使用CiteSpace 5.7 R5分別對CNKI和WOS數據庫的相關文獻進行分析，獲得了中藥Q-Marker研究作者的合作網絡圖譜。網絡中，每個作者姓名的字體大小與相應的節點有關，節點代表論文數量，節點越大，表示發文量越多，也間接反映了該作者的影響力；彎曲的連接線代表作者之間的協作關系[10-11]。

如圖2所示，中文文獻作者合作網絡包括187個節點、447條連線，英文文獻作者合作網絡包括163個節點、417條連線。中文文獻作者合作網絡中，可看到大約6個大團隊及多個小團隊，這些團隊相對獨立的團隊，團隊間未能展現合作關系，它們是劉昌孝、陸兔林、秦雪梅、王玉、馮利梅、劉良等團隊。其中，以劉昌孝（天津藥物研究院、天津中醫藥大學）領銜的團隊包括53個節點，連接線緊密，提示該團隊是中藥Q-Marker研究領域最具影響力、競爭力的團隊，發文量高（見表1），不同的作者之間合作緊密。劉昌孝團隊內部還可以形成幾個子網絡，比如彭代銀（安徽中醫藥大學）團隊、鄧家剛（廣西中醫藥大學）團隊、肖小河（中國人民解放軍第三〇二醫院全軍中藥研究所）團隊等，這些團隊致力于中藥生物屬性、制造過程及配伍理論等中醫藥體系的研究，先后提出中藥Q-Marker的概念，系統開展中藥“有效性-物質基礎-質量控制標志性成分”研究，著眼于全過程物質基礎的特有、差異、動態變化和質量的傳遞性、溯源性，使中藥質量研究得到了長足的進步，是推動中藥Q-Marker理論研究的中堅力量。其他幾個團隊雖沒有相互協作，但依然是中藥Q-Marker理論研究領域重要組成部分，不可或缺的力量。

在外文文獻作者合作網絡中，可分成5個團隊，但是不難發現這些外文研究作者大部分還是來自中國，劉昌孝組成的團隊依然是最核心、最龐大的網絡。與中文文獻作者合作網絡相比，王喜軍/張愛華（黑龍江中醫藥大學）、賀福元（湖南中醫藥大學）團隊主要發表外文，而中文論文發文量相對較少。以上提示，國外尚未形成有影響力的Q-Marker研究團隊，擔負起對外交流任務的主要還是劉昌孝、王喜軍、張愛華等中醫藥專家。

2.3 機構合作網絡分析

利用軟件CiteSpace 5.7 R5對納入的2016年—2021年3月的研究文獻包含的機構進行統計，繪制機構合作共現圖，了解關于中藥Q-Marker研究的機構分布情況及合作情況。

圖2 中藥Q-marker研究中文(a) 和英文(b) 文獻作者合作圖譜

表1 前10的作者和發文量

由圖3可見，共有164家機構參與Q-marker的研究。中文論文發文超過10篇的有5個單位：甘肅中醫藥大學（16篇）、北京中醫藥大學中藥學院（11篇）、廣西中醫藥大學（13篇）、天津藥物研究院（13篇）、天津中醫藥大學（10篇）。英文論文發文超過10篇的有3個單位：天津中醫藥大學（18篇）、天津藥物研究院（13篇）、澳門科技大學（11篇）。以上提示，目前研究中藥Q-Marker的最主要機構是天津中醫藥大學、天津藥物研究院。

通過網絡中介中性值分析發現，具有影響力的科研機構為天津藥物研究院（中文/外文論文中介中性值分別為0.19、0.50）、天津中醫藥大學（中文/外文論文中介中性值分別為0.16、0.23）、澳門科技大學（外文論文中介中性值為0.41）、中國中醫科學院（中文論文中介中性值為0.19）、廣州中醫藥大學（中文論文中介中性值為0.13）、北京大學中醫藥學院（中文論文中介中性值為0.13）。

值得注意的是，甘肅中醫藥大學發文量靠前但中介中性值偏低，提示其影響力較低。與甘肅中醫藥大學相反的是，澳門科技大學在中文發論文量很少，但其在英文論文發文上占有絕對優勢，且其與國內天津中醫藥大學等主要機構均有協作，可見澳門科技大學在中藥Q-Marker領域還是頗具有影響力。

此外，從中文/外文文獻機構網絡連接線可知，在中藥Q-Marker研究領域，天津中醫藥大學、天津藥物研究院與廣西中醫藥大學、中國中醫科學院中藥研究所、北京中醫藥大學、中國食品藥品檢定研究院、中國人民解放軍總醫院第五醫學中心、澳門科技大學、黑龍江中醫藥大學、廣州中醫藥大學、南開大學的中醫藥研究機構建立良好的合作關系。甘肅中醫藥大學、南京中醫藥大學是相對獨立地開展Q-Marker研究。

圖3中文(a) 和英文(b) 文獻機構合作圖譜

2.4 關鍵詞分析

2.4.1 關鍵詞共現分析 關鍵詞是對論文主題的高度概括，研究領域內廣受關注的核心問題探索會形成高頻次、高中心性的論文關鍵詞，可以借此來確定某研究領域的熱點[12]。在Citespace 5.7 R5繪制的關鍵詞共現圖譜中，關鍵詞之間的連線表示二者的共現關系，連線的粗細表示二者共現次數的多少。根據值來劃分高、低頻詞，公式為＝[－1＋(1＋8)1/2]/2（為高頻詞出現的最低次數，為關鍵詞的個數）。

由圖4可見，中文、英文關鍵詞共現分析網絡分別由261個節點、746條連線和171個節點、568條連線組成，值分別為22.35、18.00，提示中文、外文關鍵詞分別出現22次、18次以上的是高頻關鍵詞。

由表2可見，中文高頻關鍵詞為“中藥質量標志物”（246次）、“質量控制”（50次）、“指紋圖譜”（49次）、“化學成分”（45次）、“網絡藥理學”（44次）、“質量標準”（42次）、“一測多評”（39次）、“藥理作用”（33次）、“質量評價”（29次）、“中藥”（25次）；英文高頻關鍵詞只有“quality marker”（45次）。高中介中心性的中文關鍵詞為：“質量控制”（0.33）、“指紋圖譜”（0.28）、“中藥質量標志物”（0.22）、“一測多評”（0.22）、“質量標準”（0.21）、“質量評價”（0.17）、“網絡藥理學”（0.16）、“中藥”（0.12）、“含量測定”（0.11）；高中介中心性的英文關鍵詞為“quality marker”（0.38）、“identification”（0.24）、“fingerprint”（0.2）、“performance liquid chromatography”（0.18）、“mass spectrometry”（0.17）、“flavonoid”（0.16）、“quality control”（0.15）、“metabolomics”（0.12）、“constituent”（0.11）、“endometriosis”（0.10）。

綜合分析高頻次、高中心性關鍵詞分布，可以基本確定當前研究Q-Marker熱點為：通過指紋圖譜、一測多評、網絡藥理學等多技術應用，預測中藥Q-Marker，為中藥及其制劑建立質量標準、進行質量控制。

2.4.2 關鍵詞聚類分析 在共現網絡的基礎上，采用對數似然比（log-likelihood rate，LLR）方法對文獻中關系緊密的關鍵詞進行聚類分析。一般認為，聚類模塊值（Q）＞0.3，提示聚類結構顯著；平均輪廓值（S）＞0.7意味著聚類是令人信服的[13]。如圖5所示，中文文獻納入關鍵詞261個，連線746條，共形成7個聚類，聚類模塊值Q為0.598 5，經聚類分析得到的研究重點分別為化學成分、質量標準、HPLC、含量測定、飲片、桂枝、5-二咖啡酰奎寧酸；英文文獻納入關鍵詞171 個，連線568條，形成8個聚類，聚類模塊值Q為0.581 4，經聚類分析得到的研究重點分別為chinmedomics（中醫方證代謝組學）、pharmacokinetics（藥動學）、multicomponent determination（多組分測定）、in silico spectra（仿真光譜）、deep eutectic solvent（深共熔溶劑）、zebrafish thrombosis model（斑馬魚血栓模型）。中文、英文關鍵詞的聚類S值分別為0.827 8、0.835 7，表明聚類結果是可信的。導出聚類明細表，提取關鍵詞并對其歸納，見表3、4。

圖4 中文(a) 和英文(b) 文獻關鍵詞共現關系

表2 排名前15位中英文文獻關鍵詞

通過對比中文、外文關鍵詞聚類結果發現，中文、外文研究重點（體現在關鍵詞上）差別較大，中文研究內容和方向更傾向于中藥質量控制，而外文則集中在應用高通量分析技術（比如代謝組學、質譜、仿真光譜）檢測成分，重點有所不同。

2.4.3 關鍵詞突現分析 關鍵詞是論文的核心概括，關鍵詞突現則是指關鍵詞在較短時間內使用頻次顯著增加，通過對關鍵詞行突現分析可以明確某一時間段內的研究重點與熱點，判斷研究的發展動向與前沿研究[14]。突變的開始時間和結束時間分別用“begin”和“end”表示，“strength”是關鍵詞突變強度，強度越高表示影響力越大。關鍵詞突現（圖6、7）中，淺藍色部分代表本研究納入文獻的時間跨度，紅色部分代表某關鍵詞爆發的起止時間。

圖5 中文(a)和英文(b)文獻關鍵詞聚類圖

表3 中文文獻關鍵詞前8個聚類信息

由圖6可見，以時間跨度為2年進行統計時，每個階段的研究重點和熱點均不同。2016年關鍵詞突現“藥效”“中藥資源”；2017—2018年關鍵詞突現“一測多評”“多元統計”；2018—2019年關鍵詞突現“代謝組學”；2020—2021年關鍵詞突現“抗腫瘤”“抗炎”“揮發油”和“生物堿”。

由圖7可見，英文文獻關鍵詞突現圖中，2016年突現“chemometrics”（化學計量學）、“identification”（鑒別），2017年突現關鍵詞“acid”（酸），2018年突現“medicine”（藥物）“component”（成分），2019年突現“chinmedomics”（中醫方證代謝組學）、“metabolomics”（代謝組學）、“rat plasma”（大鼠血漿）“quality marker”（Q-marker），2020年突現“target”（靶點）“pathway”（通路）。

由圖6、7所示，以時間跨度為1年進行統計分析，每個階段的研究重點和熱點均不同。2016年，劉昌孝剛提出基于藥效的Q-marker的理念，并希望應用在包括中藥資源在內的質量控制領域，關鍵詞突現“藥效”“中藥資源”“chemometrics”（化學計量學）“identification”（鑒別）；2017—2018年，重點是中藥化學成分檢測方面，關鍵詞突現“一測多評”“多元統計”“component”（成分）；2018—2019年，重點是利用組學技術測定入血成分及治病機制研究，建立成分-作用機制的關系，關鍵詞突現“代謝組學”“chinmedomics”（中醫方證代謝組學）、“metabolomics”（代謝組學）、“rat plasma”（大鼠血漿）；2020—2021年，Q-Marker理念已經初步應用到中藥多種活性相關Q-Marker挖掘和Q-Marker作用機制方面，涉及中藥大類成分抗腫瘤、抗炎活性，關鍵詞突現“抗腫瘤”“抗炎”“揮發油”“生物堿”“target”（靶點）“pathway”（通路）。可見，短短幾年，中藥Q-Marker的研究從2016年概念提出，歷經化學成分和入血成分研究（可測性）、Q-Marker的藥效評價，到基因、蛋白、通路層面的研究，每階段的研究重點和方向均不同，Q-Marker的研究無論是廣度，還是深度，都得到極大發展。

表4 英文文獻關鍵詞前8個聚類類團信息表

此外，本研究繪制時區圖譜來呈現研究主題隨年份演化的脈絡。由圖8、9可見，2016年以后各個階段突現的關鍵詞，均與2016年度熱點關鍵詞相關聯，包括“指紋圖譜”“質量控制”“質量標準”“一測多評”“化學成分”“網絡藥理學”“聚類分析”“主成分分析”“代謝組學”，提示Q-Marker的研究主方向不變。

2.4.4 關鍵詞時間線視圖 對關鍵詞進行網格分析，選擇“Timeline”進行時間線視圖可視化，呈現每個聚類的時間跨度以及不同聚類之間的關聯，從而能清晰展示中藥Q-Marker研究的演化進程，如圖10、11。聚類中包含的文獻數量越多，代表該聚類在領域中越重要；時間跨度越長代表該聚類中的研究領域越早、持續性也越長[15]。時間線視圖的橫坐標（）為文獻發表年份，縱坐標（）為聚類編號。

圖6 中文文獻中前12突現的關鍵詞

圖7 英文文獻中前15突現的關鍵詞

圖8 中文文獻關鍵詞時區圖

圖9 外文文獻關鍵詞時區圖

由圖10可見，中文文獻聚類中，質量標準（#1）、化學成分（#4）、阿魏酸（#5）、一測多評法（#3）4類中文文獻較多，在中藥Q-Marker的研究中占有重要的地位，每個聚類時間跨度皆從2016年延續至今，無明顯差異，提示Q-Marker檢測及應用到質量標準研究一直是重點的研究內容，形成穩定的研究方向。

由圖11可見，英文文獻聚類中，chinmedomics（#0）的文獻較多，并且在2018—2020年，研究分布較為集中，pharmacodynamics（#1）在2018年開始出現，該聚類包含的文獻數量較少，提示從2018年起，藥動學理論和方法開始應用在Q-Marker的研究。

3 討論

近年，中藥質量標準和質量控制研究和應用已經上升到中醫藥產業科學發展的國家戰略地位。針對中藥的質量控制，劉昌孝院士提出Q-Marker受到醫藥領域專家的廣泛關注。根據Q-Marker理念、核心理論和研究方法，研究者們開展了大量研究。

本研究基于CiteSpace軟件，對中藥Q-marker中英文文獻進行可視化分析，發現中、英文論文發表量均位居前列的核心作者中有劉昌孝、張鐵軍、許浚、白鋼等，他們是近5年活躍在中藥Q-marker研究的知名學者，他們是該領域的學術引領者，使中藥質量研究得到了長足的進步。研究機構分析顯示，中心性排名第一的均是天津藥物研究院，而且合作網絡圖顯示其與國內其他機構合作緊密，在中藥Q-Marker研究領域發揮著關鍵作用。

圖10 中文文獻關鍵詞時間線視圖

圖11 英文文獻關鍵詞時間線視圖

3.1 中藥Q-Marker研究的起始階段

由關鍵詞的共現關系圖（圖4）、聚類圖譜（圖5）、突現圖譜（圖6、7）以及時間線視圖（圖10、11）結合分析可知，在2016年～2017年，大多數的研究是通過文獻總結某中藥材的化學成分和藥理作用，并基于“五原則”預測其Q-Marker。比如，姜程曦等[16]對黃精資源、化學成分、藥理進行總結并基于原植物親緣學及化學成分特有性、化學成分有效性開展黃精的Q-Marker研究；熊亮等[17]從藥效物質基礎研究、化學成分專屬性研究、化學結構和生物活性研究、可測性研究、指紋圖譜辨析了益母草和趕黃草的Q-Marker。正因為從文獻得到的成分數量少，因此，一些學者利用現代儀器分析手段檢測成分，彌補了上述缺點，然后結合Q-Marker的理念預測潛在的Q-Marker庫。比如，周秀娟等[18]使用UPLC/QExactive四級桿-靜電場軌道阱高分辨液質聯用技術識別和鑒定清熱靈顆粒主要化學成分并建立潛在Q-Marker；楊靜等[19]采用定量核磁共振技術、UPLC-UV、火焰原子吸收分光光度法綜合利用活性評價、穩定性研究含量、測定研究等構建了“蛛網模式”辨析丹紅注射液的Q-Marker；王瓊珺等[20]通過UPLC-TOF-MS鑒別雙黃連制劑（膠囊、顆粒、口服液）的化學成分、分析化學物質生源途徑、成分特異性及相關藥理作用篩選該制劑的Q-Marker成分。

只有極少數團隊依據Q-Marker的核心理論進行了系統高質量的研究，如張鐵軍等[21]從網絡藥理學、代謝組學和藥動學等多個角度開展元胡止痛滴丸的藥味（性）物質基礎研究，基于“性-效-物”確定了元胡止痛滴丸的Q-Marker，并于2018年由武欣等[22]通過大鼠實驗進行驗證。

可見，這一階段主要是基于中藥Q-Marker的理念，通過文獻、中藥指紋圖譜、質譜等手段獲得化學成分，并利用一測多評、多元統計分析等，預測中藥Q-Marker，為建立質量標準和質量控制提供依據。

3.2 中藥Q-Marker研究的發展階段

Q-Marker理念提出的第2年，掀起了研究的熱潮，刊載了較多關于中藥Q-Marker的論文，進一步豐富了Q-Marker的理論。尤其是張鐵軍等[2]提出基于“五原則”的復方中藥Q-Marker研究路徑，指出辨識Q-Marker的研究方法。但是，應用這些技術，仍然存在Q-Marker辨識能力低、效率低的難題。此后，部分學者將重點轉移到借助網絡藥理學、代謝組學以及化學物質組學等多學科聯合研究中藥Q-Marker，并用于中藥的質量評價，以及用于藥材真偽、優劣的辨別。

該階段預測中藥Q-Marker有以下2種方法：一是通過總結中藥的化學成分和藥理作用并結合Q-Marker的概念，從植物親緣學及化學成分特有性、化學成分可測性、傳統功效和藥性等幾個方面進行分析，預測其中藥Q-Marker。如Sun等[23]基于植物化學成分和抗炎篩選黃檀的Q-Marker并采用UHPLC-Q-Orbitap HRMS控制其質量；Li等[24]通過HPLC確定化學組分差異、用分子對接方法評估滇丹參抗血小板聚集的Q-Marker；Wang等[25]采用高效液相色譜和生物分析相結合的方法，測定郁金香藥材的Q-Marker。

二是代謝組學、蛋白組學等快速、高靈敏度、高通量測定技術的組合應用。一測多評測定化學成分的含量并建立指紋圖譜，進行聚類分析、主成分分析等多元統計分析，利用正交偏最小乘判別分析樣品中的指紋信息的動態變化，并結合網絡藥理學、代謝組學分析，篩選作用的靶點和通路，構建“成分-靶點-代謝”，預測某中藥潛在Q-Marker。如Wang等[26]采用多系統結合網絡藥理學-代謝組學-PK/PD模式篩選中藥清燥救肺湯治療急性肺損傷的Q-Marker；Xu等[27]基于茉莉花的止瀉和消炎作用，采用作用靶標隸屬關系-可追溯性-藥動學策略選擇茉莉花的Q-Marker；Chang等[28]結合網絡藥理學并通過超高效液相色譜-四極桿飛行時間質譜儀測定舒腦心安丸的成分，發現阿魏酸和藁本內酯起主要的抗氧化作用，可作為舒腦心安丸抗慢性腦缺血的抗氧化劑和Q-Marker。值得關注的是，在該階段，中醫方證代謝組學（Chinmedomics）的理論得到快速發展。中醫方證代謝組學是王喜軍教授在2010年提出的解決中藥有效性等問題的理論和策略，能有效建立“方劑（復方）”治療“證候”的“證候診斷-方劑效應評價-藥效物質基礎發現”關系[29]，該策略與Q-Marker的內涵有相似之處。

3.3 中藥Q-Marker的應用探索階段

隨著對Q-Marker研究的不斷深入，理論日益豐富，張鐵軍、劉昌孝等[30-31]提出中藥Q-Marker核心理論和研究方法，總結凝練研究思路、方法和研究模式，為Q-Marker與中藥質量控制的融合提供有益的借鑒，此時，中藥Q-Marker的研究進入到應用探索階段。

一方面，在中藥、中藥復方的質量控制等方面的應用探索。研究人員從篩選單味中藥的化學成分和藥理作用出發，基于植物親緣學及化學成分特有性、傳統功效和藥性、入血成分、化學成分可測性、不同加工炮制方法等幾個方面預測分析其Q-Marker，用于藥材真偽鑒別、優劣分辨等，用于復方的質量控制。如吳茱萸[32]、黃芪[33]、酸棗仁[34]、梔子[35]、大黃[36]、菊花[37]、瓜蔞[38]、白術[39]、澤瀉[40]、葛根[41]、玄參[42]，等。圖10展示的關鍵詞中，包含中藥復方化學成分群、當歸四逆湯、萸連湯、丹荷顆粒等，是中藥復方制劑Q-Marker研究的代表，研究成果均在2020—2021年發表[43-45]。此外，關鍵詞中出現牡丹皮、桂枝、黃芩、白術、甘草、當歸、白芍、肉桂等，均是國家中醫藥管理局發布的《古代經典名方目錄》中的藥材，它們的Q-Marker方面的論文均有發表[46-50]。根據關鍵詞的共現關系以及突現圖，化學成分、藥理作用、質量標準、質量控制等關鍵詞的詞頻、中心性均較高，表示這仍然是目前研究的熱點和趨勢。

另一方面，在指導中藥新藥研發中的應用探索。從藥品全生命周期的角度看，包括中藥新藥的制備（中藥基原植物→藥材→飲片→提取物→制劑）、藥物傳輸、體內過程直至發揮臨床療效多個遞進過程，而中藥Q-Marker與中藥的有效性高度關聯，并且具有整體、多元質控的特點，著眼于中藥生產全過程的質量傳遞和溯源，遵循中醫藥理論，尊重中醫藥傳統經驗和特色。從國家藥品監督管理局藥品審評中心2020年10月發布的《中藥新用藥材質量控制研究技術指導原則（試用）》《中藥新藥質量標準研究技術指導原則（試行）》以及2021年1月發布的《中藥新藥質量研究技術指導原則（試行）》來看，中藥Q-Marker的理念、核心理論和研究方法與上述技術指導原則的一些思想相符。

4 結論

綜合分析，利用網絡藥理學、代謝組學、化學物質組學結合現代分析技術辨識中藥及復方、經典名方的Q-Marker，并用于質量控制，依然是中藥Q-Marker研究主線，也是未來研究熱點。在蛋白、基因和信號通路層面更深入辨識和驗證Q-Marker是未來研究趨勢。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 劉昌孝, 陳士林, 肖小河, 等. 中藥質量標志物(Q-Marker): 中藥產品質量控制的新概念 [J]. 中草藥, 2016, 47(9): 1443-1457.

[2] 張鐵軍, 白鋼, 陳常青, 等. 基于“五原則”的復方中藥質量標志物(Q-marker)研究路徑 [J]. 中草藥, 2018, 49(1): 1-13.

[3] 劉昌孝. 基于中藥質量標志物的中藥質量追溯系統建設 [J]. 中草藥, 2017, 48(18): 3669-3676.

[4] Ping Q, He J G, Chen C M. How many ways to use CiteSpace? A study of user interactive events over 14 months [J]., 2017, 68(5): 1234- 1256.

[5] 林騫, 徐浩. 基于CiteSpace軟件中醫數據挖掘文獻的可視化分析研究 [J]. 中國中西醫結合雜志, 2020, 40(1): 46-51.

[6] 白京, 李軍, 陳恒文, 等. 冠心病血瘀證分子生物學的文獻計量學研究 [J]. 世界科學技術-中醫藥現代化, 2020, 22(11): 3833-3838.

[7] 陳功森, 倪健, 羅菊元, 等. 基于CNKI的冬凌草甲素研究文獻計量學分析 [J]. 中國中醫藥信息雜志, 2019, 26(9): 104-109.

[8] 開濱. 近十年來《情報科學》作者合作可視化分析 [J]. 情報科學, 2016, 34(8): 110-115.

[9] 張銘凱, 靳玉樂. 我國教科書研究的新世紀圖景: 基于CiteSpace知識圖譜的分析 [J]. 全球教育展望, 2017, 46(3): 54-66.

[10] 呂曉贊. 文獻計量學視角下跨學科研究的知識生產模式研究: 以大數據研究為例[D]. 杭州: 浙江大學, 2020.

[11] 李立新, 申富英. 基于CiteSpace科學知識圖譜的A.S.拜厄特研究 [J]. 外語電化教學, 2017(5): 68-73,96.

[12] 陳悅, 陳超美, 劉則淵, 等. CiteSpace知識圖譜的方法論功能 [J]. 科學學研究, 2015, 33(2): 242-253.

[13] 熊金璐, 于迪, 宋來輝, 等. 基于CiteSpace的礦物藥研究現狀可視化分析 [J]. 中草藥, 2021, 52(4): 1105- 1116.

[14] 畢奕侃, 韓毅. 關鍵詞時間分布特征視角下的研究前沿探測研究 [J]. 西華大學學報: 哲學社會科學版, 2020, 39(2): 105-114.

[15] 郭芳琪. 前瞻性科學前沿的界定與識別指標的文獻計量研究 [D]. 大連: 大連理工大學, 2018.

[16] 姜程曦, 張鐵軍, 陳常青, 等. 黃精的研究進展及其質量標志物的預測分析 [J]. 中草藥, 2017, 48(1): 1-16.

[17] 熊亮, 彭成. 基于中藥質量標志物 (Q-Marker) 的基本條件研究益母草和趕黃草的Q-Marker [J]. 中草藥, 2016, 47(13): 2212-2220.

[18] 周秀娟, 李燕芳, 陳瑩, 等. 基于UPLC-Q Exactive四級桿-軌道阱液質聯用法快速建立清熱靈顆粒中潛在中藥質量標志物(Q-Marker)成分庫 [J]. 中草藥, 2017, 48(1): 67-74.

[19] 楊靜, 江振作, 柴欣, 等. 中藥注射液“Q-Markers”的辨析研究: 丹紅注射液研究實例 [J]. 世界科學技術-中醫藥現代化, 2016, 18(12): 2056-2061.

[20] 王瓊珺, 謝偉容, 邰艷妮, 等. 基于Q-Marker成分定性與定量的雙黃連制劑質量評價 [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2017, 23(18): 36-46.

[21] 張鐵軍, 許浚, 申秀萍, 等. 基于中藥質量標志物(Q-Marker)的元胡止痛滴丸的“性-效-物”三元關系和作用機制研究 [J]. 中草藥, 2016, 47(13): 2199-2211.

[22] 武欣, 張洪兵, 許浚, 等. 基于質量標志物的元胡止痛方配伍大鼠腦組織分布研究 [J]. 中草藥, 2018, 49(1): 45-49.

[23] Sun K, Su C N, Li W J,. Quality markers based on phytochemical analysis and anti-inflammatory screening: An integrated strategy for the quality control ofby UHPLC-Q-Orbitrap HRMS [J]., 2021, 84: 153511.

[24] Li Y, Zhang Y R, Cao B,. Screening for the antiplatelet aggregation quality markers ofbased on an integrated approach [J]., 2020, 188: 113383.

[25] Wang L, Huang B, Li C Z,. The combination of HPLC and biological analysis to determine the quality markers and its structural composition ofL [J]., 2020, 31(6): 968-981.

[26] Wang T Y, Lin S, Li H,. A stepwise integrated multi-system to screen quality markers of Chinese classic prescription Qingzao Jiufei decoction on the treatment of acute lung injury by combining ‘network pharmacology- metabolomics-PK/PD modeling’ [J]., 2020, 78: 153313.

[27] Xu A L, Liu B M, Sun D M,. Selection of quality markers ofbased on its anti-diarrheal and anti-inflammatory activities: Effect- target affiliation-traceability-pharmacokinetics strategy [J]., 2019, 11(4): 379-386.

[28] Chang N W, Cheng D D, Ni J N,. Integrated network pharmacology and antioxidant activity-guided screen system to exploring antioxidants and quality markers of Shunaoxin pills against chronic cerebral ischemia [J]., 2019, 5(1): 1-8.

[29] 王喜軍. 中藥藥效物質基礎研究的系統方法學: 中醫方證代謝組學 [J]. 中國中藥雜志, 2015, 40(1): 13-17.

[30] 張鐵軍, 白鋼, 劉昌孝. 中藥質量標志物的概念、核心理論與研究方法 [J]. 藥學學報, 2019, 54(2): 187-196, 186.

[31] 劉昌孝. 發展中藥質量標志物(Q-marker)理論方法和策略, 研究提升中藥科學技術水平 [J]. 藥學學報, 2019, 54(2): 185-186.

[32] 王亮, 孫凱濱, 吳曉文, 等. 吳茱萸水煎液肝毒質量標志物確認研究 [J]. 中草藥, 2019, 50(19): 4547-4555.

[33] 薛倩倩, 李愛平, 李科, 等. 黃芪的質量評價研究概述及質量標志物研究策略初探 [J]. 藥物評價研究, 2019, 42(12): 2459-2463.

[34] 崔小芳, 杜晨暉, 裴香萍, 等. 基于腸道菌群轉化的酸棗仁質量標志物預測分析 [J]. 中草藥, 2019, 50(19): 4634-4642.

[35] 史永平, 孔浩天, 李昊楠, 等. 梔子的化學成分、藥理作用研究進展及質量標志物預測分析 [J]. 中草藥, 2019, 50(2): 281-289.

[36] 王玉, 楊雪, 夏鵬飛, 等. 大黃化學成分、藥理作用研究進展及質量標志物的預測分析 [J]. 中草藥, 2019, 50(19): 4821-4837.

[37] 周衡樸, 任敏霞, 管家齊, 等. 菊花化學成分、藥理作用的研究進展及質量標志物預測分析 [J]. 中草藥, 2019, 50(19): 4785-4795.

[38] 和煥香, 郭慶梅. 瓜蔞化學成分和藥理作用研究進展及質量標志物預測分析 [J]. 中草藥, 2019, 50(19): 4808-4820.

[39] 姚兆敏, 陳衛東, 仰忠華, 等. 白術研究進展及其質量標志物(Q-marker)的預測分析 [J]. 中草藥, 2019, 50(19): 4796-4807.

[40] 張慧娟, 龔蘇曉, 許浚, 等. 澤瀉藥材的研究進展及其質量標志物的預測分析 [J]. 中草藥, 2019, 50(19): 4741-4751.

[41] 朱衛豐, 鄒斌, 管詠梅, 等. 葛根質量標志物(Q-marker) 探討分析 [J]. 中華中醫藥學刊, 2019, 37(4): 775-777.

[42] 李翎熙, 陳迪路, 周小江. 玄參化學成分、藥理活性研究進展及其質量標志物分析預測 [J]. 中成藥, 2020, 42(9): 2417-2426.

[43] 夏金鑫, 梅茜, 郭爽, 等. 基于指紋圖譜和網絡藥理學對當歸四逆湯中桂枝的Q-marker預測分析 [J]. 中草藥, 2020, 51(10): 2634-2641.

[44] 李濤, 趙小亮, 沈碩, 等. 萸連湯的定量“制劑質量標志物”研究[J/OL]. 中國中藥雜志, 2021-03-20. https:// doi.org/10.19540/j.cnki.cjcmm.20210225.302.html.

[45] 馬兆臣, 陳奎奎, 潘琦雪, 等. 丹荷顆粒治療高脂血癥質量標志物發現研究 [J]. 分析測試學報, 2021, 40(1): 43-49.

[46] 王志強. 牡丹皮質量評價及基于高通量測序有效成分活性篩選初步研究 [D]. 合肥: 安徽醫科大學, 2018.

[47] 趙秋龍. 桂枝茯苓膠囊中茯苓、牡丹皮及白芍質量標志物研究 [D]. 南京: 南京中醫藥大學, 2020.

[48] 侯小濤, 郝二偉, 秦健峰, 等. 肉桂的化學成分、藥理作用及質量標志物(Q-marker)的預測分析 [J]. 中草藥, 2018, 49(1): 20-34.

[49] 黃光強, 梁潔, 林婧, 等. 以黃芩為例的中藥質量標志物預測分析 [J]. 中國新藥雜志, 2020, 29(3): 285-292.

[50] 李歡歡, 林麗, 郭爽, 等. 基于網絡藥理學及定性定量研究的甘草質量標志物預測分析 [J].中草藥, 2020, 51(10): 2680-2688.

Bibliometric analysis of literatures on quality marker of Chinese medicine at domestic and abroad from 2016 to 2021 based on CiteSpace

ZHU Su-mei1, QIN Shi-na1, QIN Miao1, HUANG Jin-mei1, MO Jun-ru1, LI Bo-cun1, LIANG Jian-qin1, 2, FENG Jian-fang1, 2

1. Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanning 530200, China 2. Guangxi Superior Proprietary Chinese Medicine and Ethnic Medicine Development Engineering Technology Research Center, Nanning 530200, China

To summarize the research status and predict the development trend of quality marker (Q-marker) in traditional Chinese medicine.CNKI and Web of Science core database were used to search the related literatures of Q-Marker. Bibliometrics and CiteSpace 5.7.R5 software were used to visualize the research authors, research institutions, and keywords.After screening, a total of 279 Chinese and 70 English literatures were selected. According to the analysis of the collaboration network of Chinese and English literature authors, Chang-xiao Liu was the most prolific author in Q-Marker research field, who can form a stable core research team. The analysis of the issuing institutions showed that Tianjin Institute of Pharmaceutical Research and Tianjin University of Traditional Chinese Medicine were important scientific research institutions of Q-Marker research, with more cooperation among them. The keywords analysis of Chinese and English literature showed that the research related to Q-Marker mainly focused on quality standard, fingerprint, quality control, one test multiple evaluation, network pharmacology, and other related fields.It is a hot topic to identify the Q-Marker of traditional Chinese medicine, compound prescription and classic prescription through network pharmacology, metabonomics, chemical matter omics combined with modern analytical technology, and applied it to quality control. The research on Q-Marker of traditional Chinese was in a period of rapid development. In the future, it will be the development trend to identify and verify Q-Marker at protein, gene and signaling pathway scale.

quality marker; Q-Marker; literature metrological analysis; information visualization; knowledge map; CiteSpace

R28

A

0253 - 2670(2021)09 - 2575 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.009

2021-03-24

中國科學院科技服務網絡計劃（STS計劃）區域重點項目（KFJ-STS-QYZD-2021-03-002）；廣西自然科學基金項目（2020GXNSFAA238035）；廣西科技基地和人才專項（桂科AD20238058）

朱素梅（1996—），女，2020級在讀碩士生，從事中藥新藥開發。Tel: 15177589769 E-mail: 1627555900@qq.com

奉建芳，教授，博士生導師。Tel: 13817588549 E-mail: fengjianfang@vip.163.com

[責任編輯 王文倩]