中藥質量評價研究思路及創新發展趨勢

陳麗華，肖發林，黃詩雨，朱衛豐，管詠梅，應鵬云，呂志豪

中藥質量評價研究思路及創新發展趨勢

陳麗華，肖發林，黃詩雨，朱衛豐，管詠梅*，應鵬云，呂志豪

江西中醫藥大學 現代中藥制劑教育部重點實驗室，江西 南昌 330004

建立科學的中藥質量評價體系是保障中藥國際化、產業化的關鍵，通過中藥有效性-物質基礎-質量控制關聯鏈辨識質量標志成分，將化學物質與臨床療效關聯，以此評價中藥有效性、安全性，實現中藥整體質量評價。從中藥質量評價體系發展歷程出發，對圍繞中藥性狀的傳統質量評價模式及活性成分的現代質量評價模式進行分析，基于質量標志物（quality marker，Q-Marker）與多學科內容有機結合，探討Q-Marker質量評價模式的建立，提出創新方法導入中藥質量評價的發展趨勢。

質量評價；中藥；質量標志物；研究思路；創新發展

中藥（包括中藥材、中藥飲片、中藥復方制劑）作為中醫藥產業鏈的物質基礎，其質量是保證臨床有效性、安全性的基礎，中藥全產業鏈質量評價體系不健全是制約其現代化發展的關鍵因素之一[1]。我國先輩依據用藥經驗和臨床知識儲備開辟出一條極具中醫藥特色的基于中藥性狀的中藥質量評價道路，但由于中國古代科學的局限性，存在主觀性強、科學性不足等問題。《中國藥典》將臨床療效與中藥效應成分關聯，建立化學成分物質中藥標準，以此來控制中藥質量。

建立現代化中藥質量評價體系是一項系統工程，需要在中醫藥理論思想的指導下，充分利用中醫藥整體觀思想的優勢，重視中藥藥性、復方配伍對臨床療效的復雜作用，應用多學科、多技術進行總體設計，不斷革新中藥質量評價模式，形成以中藥有效性為主體，活性物質為基礎，多學科知識交互，多技術與方法共支撐的質量評價網絡。

1 中藥質量評價體系發展歷程

1.1 傳統中藥質量評價體系的發展

中藥真偽及其品質優劣直接影響臨床用藥的有效性、安全性，中醫藥古籍中，常見以中藥“形”“色”“氣”“味”等性狀表征判斷中藥真偽以及品質優劣的描述，我國古代醫藥學家依據長期臨床應用經驗及知識儲備，建立了一套基于中藥性狀表征與其內在品質聯系規律的中藥質量評價體系。發展至現代，顯微鏡等精密儀器的出現使得中藥性狀鑒定進入細胞、分子水平，一定程度上改善了鑒定者對性狀表征的主觀因素影響，賦予其準確、科學內涵。著名中藥學家謝宗萬教授吸收幾千年來先輩的理論精粹和經驗總結，對傳統中藥質量評價體系進行理論梳理并作出高度肯定，概括出“辨狀論質”思想，但“狀”與“質”的對應關系與相關性分析尚缺乏系統性研究[2-3]。傳統“辨狀論質”質量評價體系具有表現直觀、操作簡便等特點，在中藥質量評價中占有重要地位，但存在鑒定者主觀影響強、性狀屬性客觀化表達和質量屬性量化困難等局限性，借助電子鼻、電子舌、物性測定儀等現代電子感官儀器已經可以實現部分性狀表征的客觀數據化表達[4-6]。“辨狀論質”核心理念強調基于經驗，探尋中藥性狀與其整體質量之間的聯系，目前還不能科學闡釋其中的內在聯系，是一種模糊評價方式，忽視了中藥處方配伍、物質基礎、作用機制研究的重要性。

1.2 現代中藥質量評價體系的發展

中藥化學物質基礎研究是開展質量評價、質量控制的關鍵。在中藥活性成分研究的基礎上辨識質量關鍵物質，通過設置指標限量標準評價中藥質量合格與否，以此進行質量控制，即“找成分，測含量”模式，是現代中藥質量評價與控制的主要研究思路和方式。指紋圖譜是進行中藥質量研究最為常用的分析方法之一，具有信息量大、特征性強、整體性和模糊性等特點，可宏觀反映中藥化學信息的整體狀況，實現中藥內在質量的有效表征[7-8]。中藥有效性是中藥質量評價的核心，單純用化學分析的方法孤立檢測指標成分的含量，不能反映中藥整體藥效，開展中藥譜效關系的研究，將指紋圖譜與中藥藥效有機結合，通過建立“譜-效”數學模型闡明中藥藥效物質基礎，更全面地反映了中藥質量[9-11]。由于中藥天然的質量波動性以及化學組成固有的復雜性，僅依靠化學評價方法不足以滿足現代中藥質量評價體系的要求，生物評價是在特定的實驗條件下，定性或定量評價供試藥物作用于生物體系（整體動物、離體組織、器官、微生物和細胞以及相關生物因子等）所表達出的特定生物效應，具有總體評價和表征中藥有效性、安全性的作用，可提高中藥質量評控的針對性、專屬性，一定程度上豐富了現代中藥質量評價體系指導臨床用藥的科學內涵[12-15]。劉昌孝院士[16]綜合考慮中藥傳統理論、遣藥組方、劑型制備等復雜性，依據中藥化學成分復雜的結構和中藥生源途徑等方面，于2016年提出中藥質量標志物（quality marker，Q-Marker）概念，數年來，基于Q-Marker的質量評控工作已經成為了中藥質量研究的熱點之一[17]。

2 基于Q-Marker質量評價研究思路

Q-Marker是存在于中藥材和中藥產品中固有的或加工制備過程中形成的、與中藥功能屬性密切相關的化學物質，是反映中藥安全性和有效性的標示性物質[16]，依據質量關鍵物質在中藥材、飲片、復方及其制劑中的“存在性”“特有性”“可測性”及中醫藥理論“物質功效關聯性”和在產品生產過程中的“物質溯源性和傳遞性”5大元素。提出復方Q-Marker“有效性”“特有性”“可測性”“溯源和傳遞”以及“配伍環境”5原則。Q-Marker本質是與中藥功效屬性密切相關的、某中藥特有并具有明確化學結構的、可以進行定性定量的化學成分，其理念是以中醫藥理論為核心，以多學科知識網絡為支撐，針對中藥生物屬性、中藥復方配伍以及中藥產品生產制備過程等多層面，構建中藥有效性-物質基礎-質量控制關聯鏈，用以闡釋中藥質量關鍵屬性的本質內涵和中藥質量共性問題的思維方式，著眼于中藥材至中藥產品生產全過程特定核心質量物質的溯源和傳遞，對全過程質量的動態進行分析控制，保證中藥有效性[16-17]。目前，以Q-Marker現階段研究實質是對能反映中藥及其產品有效性、特有性及安全性相關聯的中藥化學物質的研究，需要攻克的難點在于Q-Marker的辨識及“性-效-物”關系鏈的探索[18-19]。進行Q-Marker研究，可以通過中藥有效性-物質基礎-質量控制關聯鏈辨識質量標志成分，建立基于Q-Marker質量評價模式，為現代化中藥質量評價體系提供參考。

2.1 中藥藥性理論Q-Marker質量評價

中藥藥性理論是中醫藥理論體系下的認識論和方法論，是根據機體用藥后的客觀事實，用中醫藥理論思維方式對中藥性能進行分析、歸納和解釋而形成的規律性總結，具有“性效互表”的特點，主要包括“溫、熱、寒、涼”四性，“辛、酸、苦、甘、咸”五味，升降沉浮與歸經[20-21]。中醫藥理論體系指導下的中藥有效性，藥性不可避免，如患有熱癥，用寒、涼藥物可以緩解或消除病癥。基于化學結構對植物類中藥藥性與其化學結構相關性進行分析，發現來源于相同藥性中藥化合物之間的結構相似程度較高，采用代謝組學方法探究黃芪及其拆分組分發揮溫熱效用的作用途徑，構建“性-效-物”關系，結果表明其中的毛蕊異黃酮通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）/核呼吸因子（nuciear respiratory factor 1，NRF1）通路關鍵蛋白表達，調控甘油磷脂和不飽和脂肪酸代謝影響能量代謝，是黃芪發揮溫熱效應的物質基礎[22-23]。進行Q-Marker研究，可以在中醫藥理論的指導下，以中藥藥性與中藥物質基礎相關性分析為出發點，以“性-效-物”關系為著力點，實現Q-Marker的精準辨識，以此實現表征“性-效-物”質量評價。

2.2 中藥配伍規律Q-Marker質量評價

中藥方劑是基于中醫“辨證論治”和整體觀思想應用于治療疾病的重要表現形式和主要手段，“方以藥成”，中藥配伍規律用于指導中藥方劑組方，講究“七情六和”和“君、臣、佐、使”原則[24]。中藥方劑配伍針對證、癥、病以法遣藥，兼顧病變主次、標本緩急上下兼顧，結合藥物特性妥善配伍，體現了中醫整體動態觀[25]。配伍講究主從有序，君藥一般用量最大，用于治療患者主病或主證，臣藥與君藥相須或相使配伍可增強方劑對主病的治療效果或者輔助治療兼病或兼證，佐藥輔助君、臣藥發揮治療效果，使藥起調和諸藥之效，“君、臣、佐、使”這一配伍結構說明了方劑中中藥的主次之分，中藥配伍的系統性及其量、效互表的特點可用于指導方劑及制劑Q-Marker的發現和辨識。應用網絡藥理學技術以及Q-Marker特性初步獲得大黃酸、蘆薈大黃素、大黃素甲醚、大黃酚、番瀉苷B、(＋)-兒茶素、沒食子酸為桃核承氣湯及其君藥大黃發揮活血化瘀功效作用于卒中時大黃的Q-Marker[26]。

2.3 譜-效關系Q-Marker質量評價

對于單體成分藥物，由于藥效與成分含量呈現正比關系，可通過含量測定達到質量評價的目的，但是由于中藥多成分體系以及中藥復方配伍復雜性，對單一成分進行控制并不能反映其真實質量。中藥指紋圖譜是我國廣為接受的中藥質量評價方法，可以直觀展現出中藥所含化學成分和數量，揭示中藥化學特征，可以從化學信息的角度評價中藥質量，譜-效關系分析是將指紋圖譜所表達的化學信息與藥理功效作用相結合，可用于篩選能夠真實反映產品內在品質的標志物[27-28]。中藥指紋圖譜技術結合聚類分析、主成分分析和相似度評價等化學計量技術，可以全面地反映藥材所含化學成分的相對關系，達到對中藥材及中藥產品進行質量評價的目的[29-30]。采用譜-效關系研究方法，通過建立藏藥全緣葉綠絨蒿(Maxim.) Franch全草（非花入藥部位）（HMI）提取物指紋圖譜，液-質聯用技術分析其提取物組分，應用主成分分析與灰色關聯度分析搭建HMI提取物指紋圖譜共有峰與抗氧化作用關系，高速逆流色譜法分離，為HMI質量評價與指控指標研究提供參考[31]。

2.4 網絡藥理學Q-Marker質量評價

Q-Marker的發現應綜合考慮中藥中盡可能多的化學成分，初步篩選后選取可能作為Q-Marker的化學成分進行分析。依賴文獻檢索是Q-Marker來源定位的常用方法，但是存在知識銜接不完整，缺乏系統性分析、關系網絡模糊等缺點。網絡藥理學技術是一種源自系統生物學、藥理學和分子網絡的新方法，通過構建“成分-靶點”關系網絡，挖掘有效組分與作用機制之間的潛在關系，可以在分子以及整體水平上識別活性成分及其潛在靶點和機制，展現了預測中藥對特定疾病干預靶點與機制途徑的可能性[32-34]，使得“效用-成分-機制”關系脈絡清晰。近些年，網絡藥理學廣泛應用于Q-Marker來源定位研究。應用指紋圖譜技術指認白芍水煎液和當歸四逆湯中5個化學成分，明確成分傳遞規律，體現Q-Marker傳遞與溯源性以及成分可測性，通過網絡藥理學技術分析10個核心靶點的調控信號通路，構建“成分-靶點-通路”網絡，以此分析其有效性，為其Q-Marker分析預測提供依據[35]。

2.5 藥物代謝Q-Marker質量評價

化學成分在中藥體內的有效吸收及其代謝動力學規律是中藥發揮藥效的物質基礎以及客觀依據。譜-效關系將化學成分與中藥藥效關聯，基于整體反映中藥的內在質量，但并未包括藥物的體內代謝過程，只有被機體充分吸收，達到相應的靶點才能起到治療效果，因此需要整合化學物質信息、中藥藥效信息以及進行入血成分代謝過程分析，即“譜-效-代”關系研究，近年來很多生物標志物已經通過血液代謝物質分析被發現，其對于Q-Marker的發現以及中藥質量評價具有重要意義[36-37]。糖脂清片可用于糖尿病治療，但其質量評價還處于模糊的階段，基于定性、定量以及劑量-暴露-反應分析，發現糖脂清片降糖效果隨著其劑量的增加而增強，通過液相色譜-串聯質譜法（LC-MS/MS）測定血漿中潛在的Q-Marker，結果顯示荷葉堿、芍藥苷與糖脂清片降糖作用呈順時針滯后[38]。

2.6 Q-Marker質量評價模式的建立

進行中藥質量研究，建立和完善中藥質量評價體系是中藥現代化和國際化的關鍵，Q-Marker理論體現了中醫藥特色和優勢，圍繞中藥有效性多層次、多維度分析提取中藥質量關鍵因子；基于Q-Marker“有效性”“特有性”“可測性”“溯源和傳遞”以及“配伍環境”5原則，通過藥性表征、生物屬性指標、體內暴露及其動力學規律等手段進行物質篩選，探析“性-物-效”內在聯系構建質量規律網絡；最后建立多成分指標定性定量分析方法，將物質成分量化成質量指標，將中藥有效性-物質基礎質量控制標志成分密切關聯，以此制定中藥質量標準。開展Q-Marker研究工作，建立圍繞Q-Marker為中心的中藥質量評價模式（圖1），有利于解決中藥質量評價體系碎片化、系統性不足等問題，為制定和完善中藥質量標準體系提供參考。探討基于Q-Marker中藥質量評價模式建立。

3 質量評價體系創新發展趨勢探討

中藥多成分、多靶點、功效廣泛、配伍復雜的特點決定其質量評價有一定的困難，現行主流質量評價方式參照化學藥對化合物進行定性定量分析，以進行質量控制，并不能充分發揮中醫藥優勢和特色。創新需要在傳承的基礎上“守正創新”，中藥隸屬于中醫藥體系學科分支，建設現代化質量評價體系需要在中醫藥理論指導下進行。依據中醫藥理論整體觀思想模糊化處理和闡釋中藥藥效物質基礎、配伍環境，廊清中藥與化學藥質量研究之間的區別，為現代化中藥質量評價體系建設提供系統性理論支撐。進行質量評價創新，致力于探索“性-效-物”聯系是可行思路，將中醫藥藥性理論納入中藥有效性范疇，應用中醫藥哲學思想全面地闡釋中藥藥效機制，充分展現中醫藥理論在建設現代化質量評價體系的優勢。目前，中醫藥產業發展形式良好，但由于傳統中醫藥思想體系與現代醫藥體系之間的偏駁，現有中藥質量評價體系存在許多亟待解決的問題，越來越多業內人員重視中醫藥理論對于中藥質量評價的重要性。

圖1 基于Q-Marker中藥質量評價體系研究思路

3.1 過程可視化質量評價

過程可視化技術主要應用于中藥制劑生產過程研究，通過現代化儀器檢測中藥生產全過程，全面把控中藥生產環節，已逐漸成為質量控制的主流思想，其先進性在于擺脫檢驗的滯后性，可對質量異常原因進行溯源，不再單純依據中藥產品的最低檢測限標準進行質量控制[39]。由此啟發建立現代化中藥質量評價體系可通過創建和應用過程質量屬性可視化檢測方法，分析關鍵質量環節、評價關鍵質量屬性，實現全過程關鍵質量屬性把控、問題可溯源。中藥材自采收直至進入體內，其化學成分受各因素影響，經歷了復雜多樣的變化，“藥效組分”時刻發生著改變，中藥材藥用部位的選擇、采收期、產地、炮制方式、加工處理、制劑過程、體內代謝吸收等都會對“藥效組分”產生影響，影響中藥質量評價體系的準確性及具體性[40-46]。中藥質量評價關鍵在于中藥物質基礎研究，完善中藥質量評價體系要基于過程關鍵環節“藥效組分”指標，綜合考慮影響中藥“藥效組分”關鍵環節變化，全方位覆蓋藥材→制劑→體內的過程控制，實現“藥效組分”質量關鍵屬性過程可視化。例如，采用苯酚-硫酸法測定發酵蟲草菌粉各個操作單元中的總多糖含量，結合近紅外光譜建立生產過程鏈總多糖偏最小二乘回歸（partial least squares regression，PLSR）定量分析模型，分析發酵蟲草菌粉生產過程鏈中不同操作單元的質控水平，該模型能實現快速分析發酵蟲草菌粉質量，為發酵蟲草菌粉總多糖質量評價模式提供借鑒[47]。Q-Marker本質是具有可溯源特性的“藥效組分”，過程可視化技術應用于Q-Marker研究對于以Q-Marker為核心的現代化質量評價模式具有重大意義。

3.2 數字化質量評價

大數據背景下高效知識管理、知識獲取、知識共享具有重要意義，數據信息是科技成果的直接表達形式，隨著科學研究的深入，科學數據信息呈現指數型激增，采用傳統的數據挖掘及知識發現手段難以高效地提取信息、數據與知識，知識庫的構建可以提供數據密集型環境下學科資源建設與個性化服務，可以使得科研工作者迅速、精準定位知識所需，梳理知識結構，高效獲取和利用領域知識[48-49]。數據挖掘和知識整合對現行中藥質量評價體系創新改革具有導向作用，數據挖掘與知識整合技術也是現代大數據背景下資源管理和研究成果向實際應用轉化行之有效的工具。中藥質量研究經過數十年研究，擁有大量文獻資料、數據信息，利用知識庫構建技術，整合海量中藥質量研究信息資源，可實現中藥質量數據知識規范化有效集成和規律探索。道地藥材是中藥質量評價的原創綜合性指標，其文獻資料與研究數據具有種類多、數目大，但分散性強、知識結構聯系不夠緊密的特點，通過數據挖掘手段，收集、篩選與整理藥材性狀、顯微、生態、遺傳特征，構建道地藥材知識庫組成部分[50]。以構建Q-Marker知識庫為例，應用數據挖掘技術[51]和數據處理方法完成知識抽取及處理，應用軟計算[52]、語義約束[53]完成知識整理和分類，構建以Q-Marker為主體，中藥品種為基本單元，Q-Marker 5原則為規則約束，“性-效-物”相關知識為基礎內容的知識庫，構建領域本體并轉化成數據形式，以此實現知識的儲存、檢索和查詢，實現Q-Marker知識的共享。

4 結語

建設基于創新方法指導下的中藥質量評價體系，導入中藥藥性和配伍環境，探索中藥藥性、藥效和物質基礎之間的相關性，構建可視化關系網絡，努力實現古中醫哲學的現代化表達；運用信息技術，展現全過程可視化質量控制和質量評價的潛力，有利于中藥全產業鏈質量評價體系的建立和完善。其先進性在于依托中醫藥理論基礎，系統解析中藥物質基礎與中藥有效性的密切關系，從整體視角提煉質量標志，實現質量關鍵因素的可視、可控、可溯源，體現中藥有效性、安全性，多層次、多維度考量。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research ideas and innovation development trends of quality evaluation of Chinese materia medica

CHEN Li-hua, XIAO Fa-lin, HUANG Shi-yu, ZHU Wei-feng, GUAN Yong-mei, YING Peng-yun, LYU Zhi-hao

Key Laboratory of Modern Preparation of Chinese Medicine, Ministry of Education, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China

Establishing a scientific quality evaluation system of traditional Chinese medicine (TCM) is the key to guarantee the internationalization and industrialization of traditional Chinese medicine. It is required to identify the quality marker components through the effectiveness-material basis-quality control chain of TCM, and the chemical substances are associated with clinical efficacy, so as to evaluate the effectiveness and safety of TCM and realize the overall quality evaluation of TCM. Starting from the development process of the quality evaluation system of TCM, the traditional quality evaluation model centering on the characteristics and the modern quality evaluation model of the active ingredients were analyzed. Based on the organic combination of Q-marker and multidisciplinary content, an establishment of quality evaluation model was discussed, and the development trend of quality evaluation of TCM was put forward based on the introduction of innovative methods.

quality evaluation; Chinese materia medica; quality marker; research ideas; innovation development

R283.6

A

0253 - 2670(2021)09 - 2541 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.005

2021-04-02

國家創新方法專項（2020IM010500）

陳麗華（1972—），女，博士，教授，博士生導師，研究方向為中藥新劑型與新技術、中藥復方配伍與生物藥劑學。E-mail: chlly98@163.com

管詠梅（1979—），女，博士，副教授，碩士生導師，研究方向為中藥新劑型與新技術及食療學研究。E-mail: guanym2008@163.com

[責任編輯 潘明佳]