多劑量靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸對初次全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)止血效果的臨床研究

袁宇飛， 江仲超， 任志鑫， 李艷寶， 李曉東， 劉炳智， 苗 潔

(邯鄲市中心醫(yī)院骨五科， 邯鄲 056001)

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)是目前一項成熟的手術(shù)技術(shù)，而且隨著中國步入老齡社會，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的患者數(shù)目龐大，行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者也日益增多。由于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)截骨面較多，去除滑膜組織較多，再加上止血帶的使用激活纖溶亢進，故失血量較多，有報道稱初次全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的輸血率高達39%[1]。也有文獻報道初次全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)出血量為1 000～1 500 mL[2]；同時輸血也有傳播血源性傳染病的風(fēng)險[3]，故減少手術(shù)出血量方法的研究尤為重要。

氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)是與纖溶有關(guān)的凝血酶原的競爭性拮抗劑。氨甲環(huán)酸可以減少手術(shù)出血量和輸血率[3]。大量臨床實踐表明靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸是安全的，可以減少出血同時不增加血栓風(fēng)險[4]，甚至在有靜脈血栓栓塞史的患者也不增加血栓風(fēng)險[5]，有分析證實靜脈和局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸都可以有效減少輸血率[6]，這可能就是廣泛應(yīng)用于多學(xué)科并在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中備受推崇的氨甲環(huán)酸表現(xiàn)出的“平衡效應(yīng)”[7]。在《中國髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期抗纖溶藥物序貫抗凝血藥應(yīng)用方案的專家共識》[8](以下簡稱《共識》)中給出了膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期的氨甲環(huán)酸應(yīng)用的推薦方法和劑量，一項前瞻性多中心隊列對照研究將《共識》中的應(yīng)用方法進行了分類及組合研究，證實靜脈及靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸在減少出血量及輸血量方面是等效的，優(yōu)于局部應(yīng)用[9]；但是在臨床工作中氨甲環(huán)酸的應(yīng)用方法及劑量各家報道不盡相同[10-11]。有研究證實，多劑量靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸可以減少出血量，降低術(shù)后并發(fā)癥，縮短住院時間[12]，那么將多劑量靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸的臨床效果怎樣？中外相關(guān)的報道較少，近年邯鄲市中心醫(yī)院骨五科在初次全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中氨甲環(huán)酸的應(yīng)用做了相關(guān)研究。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2015年5月—2019年4月邯鄲市中心醫(yī)院骨五科接受初次單側(cè)TKA的骨性關(guān)節(jié)炎患者資料。

納入標準：①重度膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎；②術(shù)前雙下肢靜脈彩超無深靜脈血栓形成。

排除標準：①對氨甲環(huán)酸過敏；②嚴重腎功能不全；③嚴重心臟病或呼吸系統(tǒng)疾病；④血栓高危人群：包括心臟起搏器和冠狀動脈支架植入術(shù)后，房顫；⑤先天性或獲得性凝血功能障礙，國際正常化比值(international normalized ratio,INR)>1.4或活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)>1.4倍的倍的正常時間；⑥術(shù)前血小板計數(shù)<1.5×105/mm3；⑦術(shù)前應(yīng)用抗凝藥物病史或有血栓形成病史；8、貧血患者，女性血紅蛋白<11 g/dL，男性血紅蛋白<12 g/L。

共175名患者收入此次研究(82%為女性)。平均患者年齡為69歲(50～79歲)，而且平均體重指數(shù)(BMI)為25 kg/m2(20～28 kg/m2)。患者靜脈輸入1 g TXA(10 mL∶1 g，廣州白云山天心制藥)為將1 g TXA配入100 mL0.9%NaCl，關(guān)節(jié)腔灌注1 g TXA為將1 g TXA配入50 mL 0.9% NaCl。將患者分為四組，如表1所示。各組患者的年齡、性別、體重指數(shù)、術(shù)前血紅蛋白水平、術(shù)前紅細胞壓積、手術(shù)時間差異沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表2、表3)。

表1 四組患者氨甲環(huán)酸的應(yīng)用方法比較Table 1 Comparison of TKA administration of four groups

表2 不同TKA給藥方式組患者一般資料比較Table 2 Comparison of TKA groups in patient demographic and baseline characteristics

表3 四組患者手術(shù)前后血紅蛋白變化比較Tabel 3 Comparison of hemoglobin change between four groups before and after

1.2 手術(shù)過程

所有手術(shù)均由同一組醫(yī)生完成。所有假體均為后穩(wěn)定型假體(Smith & Nephew GII UK)。均采用全身麻醉，止血帶壓力為45～50 kPa，采用標準的正中切口、髕旁內(nèi)側(cè)入路，采用股骨髓內(nèi)定位，脛骨髓外定位，切除部分髕骨脂肪墊，均不行髕骨置換，縫合完后松止血帶。所有手術(shù)均于2 h內(nèi)完成。各組均于膝關(guān)節(jié)外上方留置引流管，傷口給予加壓包扎，引流管術(shù)后夾閉3 h。TOP組、COMB組患者縫合完關(guān)節(jié)囊后通過引流管注入1 g TXA。所有引流管于術(shù)后引流量小于50 mL拔掉。術(shù)后指導(dǎo)患者早期行患肢功能鍛煉。囑患者行患肢膝踝關(guān)節(jié)屈伸功能鍛煉并囑患者行直腿抬高功能鍛煉。拔管后指導(dǎo)患者扶助行器下地鍛煉。

參照《共識》，給予術(shù)后預(yù)防深靜脈血栓形成[11]。每位患者術(shù)后當天6～8 h給予半量低分子肝素(GSK UK)，術(shù)后第1天給予全量低分子肝素至術(shù)后第14天，出院后口服利伐沙班(Bayer USA)10 mg1次/d至術(shù)后第35天。所有患者接受機械抗凝，給予足底氣壓泵治療2次/d，每次15 min，并囑患者行雙下肢肌肉等長收縮及家屬行雙下肢肌肉按摩預(yù)防深靜脈血栓形成。

1.3 觀察指標

術(shù)前、術(shù)后第1天、術(shù)后第3天血紅蛋白(HGB)、紅細胞壓容(HCT)，計算最大下降值；總失血量，術(shù)后引流量，隱性失血量，輸血率，血栓事件。術(shù)前、術(shù)后第7天檢查雙下肢靜脈彩超排除血栓情況。術(shù)前血容量通過Nadler方程式[13]計算：術(shù)前血容量=k1h3+k2m+k3，其中h為身高(m)，m為體重(kg)，男性患者k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性患者k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3。總失血量=術(shù)前血容量×(術(shù)前紅細胞壓積-術(shù)后紅細胞壓積)/[(術(shù)前紅細胞壓積+術(shù)后紅細胞壓積)/2]。隱性失血量根據(jù)Gross方程式[14]計算：隱性失血=總失血量-術(shù)中出血量-術(shù)后引流量+輸血量。并發(fā)癥如深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)、肺動脈血栓栓塞癥(肺栓塞)(pulmonary thromboembolism，PTE)、腦栓塞、心肌梗死。

輸血的判斷標準是血紅蛋白小于8 g/dL或者小于10 g/dL且患者伴有心悸、臉色蒼白、無力等嚴重不適臨床癥狀。輸血量均為2U懸浮紅細胞。

2 統(tǒng)計分析

所有數(shù)據(jù)用SPSS22.0(spss.inc.USA)軟件進行統(tǒng)計，計量資料，連續(xù)性變量符合正態(tài)分布，數(shù)據(jù)以平均數(shù)±標準差(x±s)表示，采用單因素方差分析及多個均數(shù)兩兩比較的LSD(least-significant difference)檢驗；多個獨立樣本不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用非參數(shù)檢驗及兩兩比較的Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料，用百分比表示，采用卡方檢驗及Fisher’s確切概率法檢驗。所有分析結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 血紅蛋白比較

術(shù)后四組血紅蛋白最大下降值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=38.188，P<0.001，表3)，V1、V2、COMB組低于TOP組，V2、COMB組低于V1組，COMB組低于V2組，各組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。

3.2 失血量、引流量、輸血率比較

四組術(shù)中出血量無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05，表4)。四組總失血量、術(shù)后引流量、隱性失血量差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表4)。術(shù)后引流量TOP組高于V1、V2、COMB組(Z=-8.137，P<0.001；Z=-8.194，P<0.001；Z=-8.203，P<0.001)；V1組高于V2、COMB組(Z=-7.960，P<0.001；Z=-7.974，P<0.001)；V2組高于COMB組(Z=-8.029，P<0.001)，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。隱性失血量TOP組高于V1、V2、COMB組(Z=-8.123，P<0.001；Z=-8.198，P<0.001；Z=-8.194，P<0.001)；V1組高于V2、COMB組(Z=-7.698，P<0.001；Z=-7.983，P<0.001)；V2組高于COMB組(Z=-7.894，P<0.001)，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。總失血量TOP組高于V1、V2、COMB組(Z=-5.729，P<0.001；Z=-7.234，P<0.001；Z=-8.164，P<0.001)；V1組高于V2、COMB組(Z=-6.813，P<0.001；Z=-7.939，P<0.001)；V2組高于COMB組(Z=-7.987，P<0.001)，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。TOP組輸血率高于V1組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.159，P=0.142)，TOP組輸血率高于V2、COMB組，差異有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=10.222，P<0.001；P<0.001)。V1組輸血率高于V2差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.250，P=0.071)；V1組輸血率高于COMB組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；V2組輸血率高于COMB組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表4 四組患者失血量及輸血率比較Tabel 4 Comparison of blood lose and transfusion rate between four

3.3 并發(fā)癥

四組患者均無有癥狀的雙下肢深靜脈血栓發(fā)生，無肺栓塞發(fā)生。任何一組都沒有患者發(fā)生腦梗塞、心肌梗死。

4 結(jié)論

氨甲環(huán)酸是1950年由日本的Shosuke和Utako Okamoto夫婦發(fā)現(xiàn)的[15]，到了20世紀90年代后期關(guān)于氨甲環(huán)酸的報道逐漸增多[16]并開始在手術(shù)及多個學(xué)科廣泛應(yīng)用[17]。由于氨甲環(huán)酸的有效性和臨床使用方便性使其獲得了廣泛的應(yīng)用。2016年的一項隨機對照研究證實靜脈和局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸都可以減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的輸血量和引流量[18]。關(guān)于氨甲環(huán)酸單劑量及多劑量應(yīng)用的文獻報道也較多[19]。

氨甲環(huán)酸的作用效果與使用途徑及作用的持續(xù)時間及劑量有關(guān)。研究中各組之間總失血量、隱性失血量、術(shù)后引流量有顯著性差別，TOP組總失血量、隱性失血量、引流量最大，V1組比TOP組少，證明靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸比局部灌注止血效果更好。同時研究發(fā)現(xiàn)在各組的總失血量中隱性失血量也占有一定比例，考慮到四組術(shù)中均使用止血帶，在止血帶釋放時激活了局部纖溶亢進[20]，這是引起隱性失血的主要原因，故在釋放止血帶時給予第二次劑量氨甲環(huán)酸以抑制纖溶亢進，發(fā)現(xiàn)總失血量及隱性失血量、術(shù)后引流量較前減少了，據(jù)文獻報道靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸的半衰期是3 h[21]，根據(jù)這一理論研究自第二次劑量后3 h再次靜脈給予1 g的氨甲環(huán)酸，發(fā)現(xiàn)這樣可以進一步抑制纖溶亢進減少總失血量、隱性失血量、術(shù)后引流量。同時在血紅蛋白差值方面靜脈聯(lián)合局部氨甲環(huán)酸組結(jié)果都要優(yōu)于其他各組，證明靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸在減少失血量方面的有效性。

有文獻報道血紅蛋白每下降1 g/dL輸血風(fēng)險就增加3.7倍[22]。氨甲環(huán)酸的使用在減少失血量、血紅蛋白下降值的同時自然就減少了輸血率[6]。基于氨甲環(huán)酸的抗纖溶藥理機制，相對于靜脈組和局部組，聯(lián)合組顯示了更低的輸血率。同時引流管夾閉3 h，有利于保持藥物灌注時間及較高的血藥濃度，同時繃帶加壓包扎止血作用更好。

人們比較關(guān)心氨甲環(huán)酸的使用在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的安全性，特別是有無增加靜脈血栓栓塞癥事件的風(fēng)險，包括DVT、PTE。靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸的優(yōu)勢在與其可以分布到細胞內(nèi)及細胞外間隙[9]，隨著劑量的增加其在體內(nèi)的血藥濃度就越大，但是隨之而來的是血栓風(fēng)險的增加，如果再加上局部應(yīng)用結(jié)果就更讓人擔(dān)心。根據(jù)《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》[23]中的方法，四組患者術(shù)后統(tǒng)一使用低分子肝素并結(jié)合雙下肢肌肉等長收縮及足底氣壓泵物理治療預(yù)防術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生，四組患者均沒有DVT、PTE發(fā)生，證明多劑量靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸沒有增加靜脈血栓栓塞癥發(fā)生的風(fēng)險，應(yīng)用效果是安全的。

由于試驗是回顧性研究，且樣本量不大，遠期需要大樣本多中心前瞻性隨機對照研究來驗證本研究觀點。另外，在測量失血量方面沒有精確的儀器或方法可能會對測量結(jié)果產(chǎn)生偏差。手術(shù)時間及手術(shù)難度的不同可能會對失血量、血紅蛋白差值等指標有一定的影響。另外，沒有動態(tài)地監(jiān)測各組患者關(guān)節(jié)腔中氨甲環(huán)酸的藥物濃度，限制了關(guān)節(jié)腔內(nèi)氨甲環(huán)酸藥物濃度對止血效果的評估。

最后，將研究結(jié)果與一些學(xué)者的前瞻性隨機對照研究結(jié)論是一致的[4]，靜脈較局部、多劑量較單劑量靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸在減少失血量和輸血率方面效果更優(yōu)。無論靜脈還是局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸都不增加VTE、DVT等血栓事件發(fā)生的風(fēng)險。多劑量靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸是安全有效的，效果優(yōu)于單獨給藥。