強骨寶1號方聯合常規抗骨質疏松治療對全髖關節置換術后女性患者股骨側假體周圍骨密度的影響

高 凡，林緒超，詹 洋，吳立忠，鄭 萍，翁繩健*

（1.廈門大學附屬福州第二醫院，福建 福州350007；2.福建中醫藥大學中醫學院，福建 福州350122）

全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）是目前治療中晚期退行性髖骨關節炎、先天性髖臼發育不良、股骨頭壞死、陳舊性股骨頸骨折等髖部疾病最有效的方法之一，也是目前全球最常用的人工關節置換術之一［1］。隨著THA的普及，各種術后并發癥導致的髖關節翻修術的手術量也隨之增多，據統計占THA總量的17.5%［2］，而THA術后假體無菌性松動是導致假體使用壽命縮減的主要原因［3-4］。Venesmaa等學者［5］發現：假體無菌性松動與THA術后假體周圍骨密度的減少、骨量的丟失有著密切的關系。眾多研究表明中藥聯合雙膦酸鹽類藥物治療在THA術后抗骨質疏松方面有著良好的療效［6-7］。強骨寶1號方是臨床上預防及治療女性絕經后骨質疏松的經驗方劑，具有補腎健脾、益髓強骨、活血化瘀、通絡止痛之功效。蘇友新教授的早期動物實驗表明該方對大鼠因切除卵巢引起的骨密度下降有明顯預防作用［8-9］，但目前臨床上運用該方對人體進行干預的研究較少。筆者通過應用中藥強骨寶1號方聯合常規抗骨質疏松治療來探討其是否可有效減緩絕經后女性THA術后股骨側假體周圍的骨量丟失，從而有效降低THA術后假體無菌性松動發生的幾率。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 參考《實用骨科學》［10］中髖骨關節炎、陳舊性股骨頸骨折、股骨頭壞死的診斷標準。

1.2 中醫辨證標準 參考《中醫骨病學》［11］中“骨痹病”“骨折病”“骨蝕病”中肝腎虧虛、氣滯血瘀證辨證標準。肝腎虧虛證：①主癥為腰脊或關節隱隱作痛；②次癥為腰膝酸軟，神疲乏力，時作時止，不能久立遠行，久則痛不已，遇勞痛甚，休息后疼痛減輕；③舌象與脈象為舌淡，苔薄白，脈沉細無力。氣滯血瘀證：①主癥為髖部疼痛，痛有定處，固定不移；②次癥為脹痛或刺痛，關節活動受限；③舌象與脈象為舌質黯或有瘀點，苔薄，脈弦澀。

1.3 納入標準 ①55～70歲的女性患者，單側患病；②符合THA手術適應癥；③術前骨密度值（BMD）：T值＜-2.5；④對本研究知情同意并自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①合并代謝性骨病、內分泌、免疫系統以及合并心、肺、腦、肝、腎等重要臟器疾病者；②對碳酸鈣D3咀嚼片、骨化三醇膠丸、阿侖磷酸鈉片及強骨寶1號方中所用中藥過敏者；③對疑似或確診感染者；④股骨骨腫瘤者；⑤結核病者；⑥近3個月連續服用激素或對骨代謝有影響的藥物者；⑦既往有子宮與卵巢手術史者；⑧肝功能異常及肌酐清除率＜35 mL／min者；⑨低鈣血癥者。

1.5 脫落標準 因各種原因不得不終止治療以及無法定期接受隨訪的患者。

1.6 一般資料 選取2015年3月—2017年5月于廈門大學附屬福州第二醫院關節外科行THA的患者46例，按照隨機數字表法分為試驗組和對照組各23例。研究過程中試驗組有1例因未定期復查而脫落；對照組有1例因自行暫停服藥被剔除，1例因未定期復查而脫落，2例因無法耐受長期中藥治療而退出本研究。本研究最終實際完成41例，對照組19例，試驗組22例。2組年齡、體重指數（BMI）、患側、病種比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究通過廈門大學附屬福州第二醫院倫理委員會審核通過。

表1 2組一般資料比較（±s）

表1 2組一般資料比較（±s）

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2 治療方法

2.1 手術方案 THA均在全麻＋股神經阻滯下由同一位主刀醫生完成，采用標準的后外側入路，術中假體材料選擇非骨水泥髖關節假體，假體均由美國邦美公司提供。患者術后清醒后即開始股四頭肌及踝泵鍛煉，于術后第2天扶助行器下地行走3個月，3個月后可棄拐完全負重。術后康復鍛煉及下地行走均由我院同一位醫師統一指導進行。

2.2 對照組 參照《中國老年骨質疏松癥診療指南（2018）》［12］進行抗骨質疏松治療：①碳酸鈣D3咀嚼片（惠氏制藥有限公司，規格：每片含鈣300 mg／維生素D3 60 IU）口服，2片／次，1次／d；②骨化三醇膠丸（上海羅氏制藥有限公司，規格：0.25μg／粒）口服，1粒／次，2次／d；③阿侖膦酸鈉片［杭州默沙東制藥有限公司，規格：70 mg（以阿侖膦酸計）］口服，1片／次，1次／周。療程3個月。

2.3 試驗組 在對照組治療基礎上于術后配合強骨寶1號方口服，處方：生黃芪20 g，骨碎補10 g，續斷10 g，女貞子10 g，熟地黃15 g，川牛膝9 g，丹參10 g，白術10 g，山藥10 g。煎服法：首先用冷水浸泡藥物30 min，浸泡水量沒過藥物表面2～3 cm；頭煎用武火煎至藥液沸騰后改用文火煎煮30 min，取汁200 mL；次煎加入冷水沒過藥物表面2～3 cm，再重復頭煎煎法；最后將兩次藥液混合，分早晚2次溫服，每次服用200 mL，每日1劑。療程3個月。

2.4 觀察指標

2.4.1 影像學評價 2組于術后3個月、6個月及12個月復查雙髖關節正位X線片及患髖側位X線片以及雙下肢全長X線片，觀察假體是否出現松動。

2.4.2 股骨側假體周圍BMD測量 依據Gruen等［13］研究，將假體分7個測量興趣區（region of interest，ROI），即將股骨側假體從粗隆部到假體遠端平均分3等份，假體外側從上到下分別為1區（ROI 1）、2區（ROI 2）、3區（ROI 3），假體遠端2 cm內區域為4區（ROI 4），假體內側從下到上分別為5區（ROI 5）、6區（ROI 6）和7區（ROI 7），見圖1。分別于術后1周、3個月、6個月及12個月用雙能X線骨密度儀進行標準化測量，分別計算出全部區域及各個ROI區的平均骨密度值。

圖1 股骨側假體周圍ROI分區

2.4.3 不良反應發生情況 2組于服藥期間定期監測是否出現肝腎功能損害、低鈣血癥、藥物過敏、發熱、低鈣血癥、胃腸道反應、下頜骨壞死、感染等不良反應。

2.5 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件對數據進行處理。計量資料符合正態性分布的以（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料則采用χ2檢驗。

3 結 果

3.1 2組影像學評價 2組術后3個月、6個月及12個月時隨訪，均未出現假體松動。

3.2 2組術后股骨側假體周圍BMD比較 2組術后12個月內BMD總體呈下降趨勢，見表2。與術后1周比較，2組術后6個月及術后12個月全區BMD均降低（P＜0.05）；與對照組比較，試驗組術后6個月及12個月在全區、ROI 1區、ROI 4區、ROI 6區、ROI 7區BMD均升高（P＜0.05）。術后對照組BMD丟失量顯著高于試驗組，其中以術后12個月ROI 7區下降（27.1%VS 12.0%）最為明顯，見圖2。

3.3 2組不良反應情況 2組于服藥期間均未出現肝腎功能損害、低鈣血癥、藥物過敏、發熱、胃腸道反應、下頜骨壞死、感染等不良反應。

表2 2組術后股骨側假體周圍ROI分區BMD比較（±s）g／cm2

表2 2組術后股骨側假體周圍ROI分區BMD比較（±s）g／cm2

注：與對照組比較，1）P＜0.05；與術后1周比較，2）P＜0.05。

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圖2 2組術后不同時間點ROI各區BMD變化比率比較圖

4 討 論

THA術后出現假體周圍骨量丟失已經成為了國內外臨床上的共識［14］。THA術后機體內成骨細胞與破骨細胞存在失衡的現象，破骨細胞較成骨細胞相對占優勢地位，故造成了假體周圍骨量丟失明顯［15］，而骨質疏松患者更為明顯。此觀點與本實驗研究結果相符合，2組THA術后12個月內BMD總體呈下降趨勢，各區BMD較術后1周均有不同程度下降。對照組ROI 1區～ROI 7區下降比率分別為：19.3%、12.7%、11.6%、18.5%、12.1%、21.7%；27.1%；而試驗組分別為：9.6%、11.8%、11.2%、2.7%、6.6%、6.9%、12.0%。由此可見，在加用強骨寶1號方干預后，試驗組各區下降比率較對照組明顯降低，其中以ROI 1區、ROI 4區、ROI 6區、ROI 7區較為明顯，又以術后12個月ROI7區下降（27.1%VS 12%）最為明顯，這與高益等人［16］的研究結果基本一致。由此也證明本治療方案對緩解THA術后骨量丟失具有良好的效果，表明強骨寶1號方聯合常規抗骨質疏松治療在減緩THA術后骨量丟失方面較常規抗骨質疏松治療具有更好療效。

分析THA術后假體周圍骨量丟失的原因，與假體植入后改變了股骨正常的力學分布狀態，出現了股骨近端的應力遮擋有關。國內學者的研究表明：完整的股骨力學分布是應力區主要集中在股骨近端內側，應力值自近端到遠端逐漸升高，于遠端達到峰值［17］。但假體植入后，股骨的正常力學遭到破壞，應力負荷直接從人工頭傳導致假體柄及金屬頸部位，而略過了部分的股骨近端骨質，應力集中區由股骨近端移動至假體末端（與股骨骨皮質交界處）［18-19］，這與國外學者Yasuhide Hirata等人［20］的研究結果相一致。基于Wolff定律，由于THA術后股骨近端（假體近端）應力刺激減少，而假體遠端應力上升，導致近端出現骨質吸收，影響假體植入物的使用壽命［18-19］，這與本研究的結果相契合。THA術后股骨近端ROI 7及ROI 6區骨密度下降（21.7%、27.1%）最為明顯，表明此區域骨質吸收最為嚴重；而遠端骨皮質交接處ROI 2、ROI 3、ROI 5為新生的應力集中區，此處骨質吸收較少，故骨密度相對下降幅度較緩（12.7%、11.6%、12.1%）。

強骨寶1號方聯合常規抗骨質疏松治療可有效減緩THA術后假體周圍骨量丟失，這可能與早期實驗研究中發現本方可抑制破骨細胞形成、加速破骨細胞凋亡、促進成骨細胞增殖以及調節細胞能量代謝和細胞骨架等相關［8-9］。現代藥理研究顯示：生黃芪、骨碎補中的黃酮類化合物不僅能抑制破骨細胞的分化、成熟，還具有增加骨量，提高骨質量，提升成骨細胞的活性，從而起到抑制骨吸收、促進骨折愈合、抗炎止痛的功效［21-25］。與其相同的是Chi-Fung［26］和孫凱等人［27］的研究證明：續斷也可抑制RANKL誘導的破骨細胞生成，其與牛膝都具有抗關節炎和抗骨質疏松的功效。因此，骨碎補、續斷以及川牛膝常常被用于防治骨質疏松、促進骨折愈合的方藥中［28］。此外，丹參、白術、山藥、熟地黃、女貞子等補腎健脾藥均有促進血液循環、預防血栓形成、舒張肌肉等藥理作用。

綜上所述，強骨寶1號方聯合常規抗骨質疏松治療能有效地減緩THA患者術后股骨側假體周圍的骨量丟失。但強骨寶1號方藥物組成成分復雜，藥物之間相互作用的機制及藥效時限尚不明確，仍需進一步進行考究并將其完善。同時，本研究樣本數量較少，病例選擇較為單一，且觀察時間較短，未對其療效進行遠期考察，這也是本研究的不足之處，有望下一步進行擴大樣本量及多樣化病例的臨床研究。