合并缺血性卒中的特納綜合征1例

霍康，常瀅樂，羅國剛，屈秋民

特納綜合征也稱先天性卵巢發育不全，是女性常見的染色體異常疾病之一，通常表現為代謝或生殖系統癥狀，多表現為身材矮小、性腺發育不全、甲狀腺功能減退和心臟缺陷等[1-3]，但表現為卒中癥狀的患者非常少見。現報道一例合并缺血性卒中的特納綜合征。

1 病例介紹

患者女性，48歲，以“被人發現意識障礙7小時”代主訴于2017年10月9日入院。家人代訴7 h前被人發現呼之不應，伴小便失禁，偶有自發睜眼，右側肢體無自發活動，遂來我院。

既往史：既往有高血壓病史2年，間斷服用硝苯地平控制血壓，血壓控制不良。既往有2型糖尿病史，口服二甲雙胍。自幼聽力下降，認知水平差于同齡人。婚育及家族史：無月經來潮，適齡結婚，婚后未生育。其父卒于高血壓性腦出血，兄妹未訴認知下降或高血壓等代謝性疾病史。

入院查體：體溫36.0 ℃，呼吸23次/分，脈搏120次/分，血壓145/95 mm Hg。身高140 cm，小頭、頸短蹼頸（圖1），盾狀胸、肘外翻、乳腺無發育，頭發及腋下、會陰部毛發稀少，面部潮紅，口唇干燥，心、肺、腹未見明顯異常。神經系統查體：GCS 8分，雙側瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，對光反射靈敏，右側鼻唇溝變淺，口角無歪斜。右上肢墜落試驗陽性，右下肢不能撐立床面，疼痛刺激左側肢體可見逃避動作。頸無抵抗，右側Babinski征陽性。

實驗室檢查：尿素氮13.37 mmol/L，血糖10.2 mmol/L，血清鉀4.06 mmol/L，血清鈉132 mmol/L。血小板183×109/L；血脂TC 6.81 mmol/L，TG 1.57 mmol/L，HDL-C 0.62 mmol/L，LDL-C 3.96 mmol/L；肌酸激酶8242 U/L（40～200 U/L），肌酸激酶同工酶207 U/L（0～24 U/L），乳酸脫氫酶720 U/L（120～250 U/L），羥丁酸脫氫酶442 U/L（72～182 U/L），B型前腦尿鈉肽14 039 pg/mL。患者為絕經期女性，檢測性激素全套：血清促黃體生成素（4.860 mIU/mL）和促卵泡刺激素（1.860 mIU/mL）明顯降低，孕酮明顯升高（2.38 nmol/L），余未見明顯異常。凝血酶原時間14.3 s（11～14 s）、活化部分凝血活酶時間31.5 s（28～43.5 s）、凝血酶時間18.8 s（14～21 s）、纖維蛋白原5.33 g/L（2.0～4.0 g/L）。乙型肝炎表面抗原抗體、丙型肝炎病毒抗體、人類免疫缺陷病毒及梅毒螺旋體抗體均為陰性。

圖1 患者蹼頸，向右側轉頸更加明顯

入院時頭顱CT示：左側小腦半球腦梗死（圖2）。患者入院后迅速出現胸悶、心悸，胸前部壓榨樣疼痛，行心電圖示V1-V6導聯ST-T改變，胸前導聯T波倒置，T波雙支不對稱（圖3）。入院后行外周血淋巴細胞培養G顯帶核型分析和高通量測序染色體拷貝數分析顯示：①中期分裂相細胞染色體核型為mos 45，X[8]/46，X，i（X）（q10）[86]/47，X，i（X）（q10）×2[5]/49，X，i（X）（q10）×4[1]（圖4）；②在染色體100 kb以上，檢出Xp22.33-p11.21（2 700 001～55 500 000）缺失52.8 0 M b 區域。此外，在X 染色體p11.21-q28（55 620 001～154 940 000）處重復99.32 Mb區域。

入院診斷：

腦梗死（左側小腦，雙側側腦室體旁）

2型糖尿病

高血壓（1級高血壓，極高危）

冠心病（非ST段抬高性心肌梗死，

心力衰竭，心功能KILLIP分級2級、

心律失常竇性心動過速）

原發性閉經

入院后患者迅速出現意識障礙加重、嘆氣樣呼吸。動脈血氣分析pH 7.33，二氧化碳分壓26.60 mm Hg，氧分壓42.5 mm Hg，碳酸氫根15.70 mmol/L，堿11 mmol/L，血乳酸3.8 mmol/L。血高敏肌鈣蛋白I 4226.403 pg/mL（0～26.2 pg/mL），肌紅蛋白10 270 ng/mL（0～146.9 ng/mL），肌酸激酶同工酶82.0 ng/mL（0～6.6 ng/mL）。立即給予氣管插管、呼吸機輔助呼吸，同時給予改善冠脈循環、營養心肌、抗血小板聚集治療，糾正水電解質紊亂等，因經濟原因自動出院放棄治療，離院后死亡。

圖2 入院時頭顱CT

圖3 入院時心電圖

圖4 患者染色體核型圖可見多種染色體嵌合

2 討論

女性卒中常見的原因包括：妊娠、靜脈竇血栓、口服避孕藥、絕經后激素替代治療、先兆性偏頭痛、心房顫動、夾層動脈瘤、煙霧病等[4]，早發動脈粥樣硬化也是女性卒中的常見原因之一[5]，遺傳性病因罕有被報道。

現代遺傳學將遺傳病分為染色體病、單基因病、多基因病、體細胞遺傳病和線粒體遺傳病。染色體病可分為常染色體病和性染色體病。常染色體異常表現為生長發育遲緩、智能發育落后、先天內臟骨骼畸形合并特殊面容等多系統損傷以唐氏綜合征為代表；性染色體異常伴隨性征發育，以特納綜合征為代表。特納綜合征于1938年首次被報道[6]，是一組性染色體部分或全部缺失引起的臨床綜合征的統稱，異常的染色體核型包括：45，X/46，X，i（Xq）核型等。X染色體異常、環狀X染色體、X染色體短臂缺失、Y型嵌合體等[7]均可出現特納綜合征的臨床表現，女性特納綜合征發病率約為0.4‰[8-9]。染色體發育不全無有效的治療方法，療效差，預防十分重要。近年來隨著婚檢、遺傳咨詢、染色體診斷和產前診斷的推廣，可以于孕早期間行產前診斷，發現特納綜合征的胎兒可及早終止妊娠。成人發病的特納綜合征很少有報道。

特納綜合征的臨床癥狀包括：身材矮小[10]、蹼頸、肘外翻、第四跖骨發育不全、甲狀腺功能減退等，壽命較短[11]；神經系統癥狀可表現為智力發育遲滯，認知功能障礙等。特納綜合征的共性癥狀與孕早期X染色體缺失造成的基因變異有關，如X染色體基因缺失形成的身材矮小同源基因[12]造成患者身材矮小，X染色體短臂上基因缺失形成的人骨形成蛋白15（bone morphogenetic protein，BMP15）[13]造成性腺發育不全；個性癥狀則與不同核型在嵌合型中所占比例有關。該患者存在多種染色體嵌合：①45，X：45代表染色體數目是45，比正常人少一條（染色體正常是46條），X是性染色體，代表比正常女性丟失了一條X染色體，是單體。這是典型的特納綜合征染色體核型，表現為先天性卵巢發育不全綜合征（圖4A）。②46，X，i（X）（q10）：常染色體核型染色體數目46與正常人一致，X是性染色體，增加了一條結構異常的染色體q10。異常發生在X染色體著絲點橫裂、由長短臂各自形成了一條染色體，即表現為一個兩個短臂或兩個長臂異常的等臂染色體（圖4B）。③47，X，i（X）（q10）和49，X，i（X）（q10）×4都代表常染色體核型數目超過正常，X是性染色體（圖4C～D）。該患者聽力下降、身材矮小、蹼頸、原發性閉經，符合特納綜合征典型的診斷，但肘外翻、盾狀胸等其他表型并不典型，推測可能與異常嵌合型占總染色體核型中的比例有關。

男性特納綜合征患者通常100%外顯，出現第二性征發育不全、認知障礙、發育異常等一系列癥狀，而女性患者可僅表現為精神行為異常或第二性征發育異常[14-15]，極易漏診。由于缺乏雌激素的保護作用，成年女性特納綜合征患者可出現動脈粥樣硬化、2型糖尿病和心腦血管疾病等[16]，機制可能與雌激素缺乏導致胰島素受體后信號通路蛋白腺苷酸活化蛋白激酶表達下降，繼發胰島素抵抗有關[17-19]。部分女性特納綜合征患者還可出現自身系統損傷，如橋本氏甲狀腺炎、乳糜瀉等疾病[20-21]。合并缺血性卒中的特納綜合征罕見，Yoon等[22]曾報道過一例特納綜合征合并多血管流域多發腦栓塞。特納綜合征導致卒中的可能原因包括：①動脈壁先天性脆性增加，血管壁出現類似纖維肌性發育不良的改變；②心臟瓣膜結構發育不全引起心源性腦栓塞；③發育過程中出現頸內動脈非對稱狹窄或閉塞。該病例染色體Xp22.33-p11.21區域缺失，稱為毗連基因缺失綜合征（contiguous gene deletion syndrome），其中染色體Xp21缺失可出現甘油激酶功能障礙，引起高血脂、甘油尿等表現[23]。染色體Xp11.3缺失可出現智力障礙、身材矮小、視網膜色素炎等表現[24]。另外，該病例X染色體上p11.21-q28區域還有重復區域，攜帶者可出現中樞神經系統髓鞘形成異常、精神發育遲滯、癲癇發作等[25]。本例患者頭顱CT上有多發新舊不一的腦栓塞病灶，心電圖提示心肌缺血，同時合并高血壓、脂代謝異常等代謝因素，因此筆者考慮代謝因素引起的動脈粥樣硬化是該患者的主要卒中原因。本病例患者入院后病情惡化非常迅速，未能行進一步檢查，也未進行尸檢，無法對上述致病機制的推測進行驗證。

特納綜合征患者常合并卵巢功能衰退，部分患者青春期時需要使用外源性雌激素替代治療以保證正常的月經周期。本例患者雖系絕經期女性，但雌激素水平正常，與以往報道的特納綜合征患者雌激素水平不同[26]，對于該疾病患者性激素水平變化及其機制還需要更多臨床病例進行探討。

綜上所述，該病例提示我們臨床工作中對女性卒中患者，需要重視早發動脈粥樣硬化的病因診斷，尤其是遺傳疾病的排查；對于特納綜合征患者需要更加積極地管理代謝因素以預防卒中。

致謝：感謝西安交通大學第一附屬醫院轉化醫學中心、陜西省遺傳病診斷中心賀芳博士對本文的協助。