不同病因所致腦出血后認知功能障礙的藥物治療進展

黃妍，黃瑩，鄒良玉

卒中已經成為我國的首位死因，我國腦出血占全部卒中的24%，顯著高于歐美國家的平均水平（10%）[1-3]。認知功能障礙是卒中病程進展中常見的臨床表現，其恢復慢、預后差，認知功能障礙嚴重的患者卒中復發或死亡的風險也較高[4]。目前關于腦出血患者合并認知功能障礙方面的研究較少，可能與腦出血發病率較低和死亡率較高（第一年高達60%）有關[3]。本文通過對國內外的相關文獻進行分析，闡述不同病因所致腦出血后認知功能障礙的藥物治療進展，從而為臨床醫師判斷預后及選擇干預手段提供一定線索。

1 腦出血后認知功能障礙藥物治療

目前腦出血后認知功能障礙的藥物治療主要包括：應用藥物預防或改善認知障礙，以及預防再次卒中致認知功能障礙進一步加重。一項長達24年的關于首次卒中后癡呆發病率的人口學調查發現，卒中后預防性措施，如服用藥物控制危險因素，對于預防卒中后認知障礙有重要幫助[5]。

血管性認知功能障礙與血管性癡呆的治療指南推薦，膽堿酯酶抑制劑及N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑可用于出血性或者缺血性卒中引起的認知功能障礙[6]。在選擇改善認知功能藥物時，應評估患者血管性認知障礙的原因及程度，以進行個體化用藥。

抗血栓形成（抗血小板或抗凝）治療可降低腦出血后血栓栓塞的風險，但可能增加出血的風險。Perry等[7]開展的隨機對照試驗結果顯示，尚無足夠證據支持或不鼓勵腦出血后使用抗血栓治療。

抗血小板藥物如阿司匹林通過與環氧化酶（cyclooxygenase，COX）-1作用使COX失活，從而抑制血小板聚集，廣泛應用于缺血性卒中的治療與二級預防。不同的抗血小板藥物與腦出血有著不同程度的相關性。Naka等[8]通過評估412例腦出血患者發現，使用抗血小板藥（阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑）與深部微出血之間存在關聯，且在腦出血患者中，阿司匹林與微出血的相關性大于氯吡格雷、西洛他唑。此外，在預防認知能力下降方面，西洛他唑比阿司匹林更有效，可能的原因在于西洛他唑可減少β-淀粉樣蛋白沉積，從而改善認知功能[9]。

華法林是目前最常用的口服抗凝藥，作用機理是通過抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ預防血栓形成。患有腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）的老年患者抗凝治療會顯著增加腦出血風險[10]，對于需要服用華法林抗凝的患者，建議服藥前先進行頭部MRI檢查排除CAA，避免CAA引發的腦出血。

2 不同病因所致腦出血后認知障礙的藥物治療

2.1 腦淀粉樣血管病 CAA是與年齡相關的腦小血管病，與反復發生的腦出血密切相關，臨床表現為腦葉出血與進行性癡呆。根據尸檢結果提示，有94%的認知障礙患者患有CAA[11]。腦葉出血伴認知障礙的患者約占腦出血的19%，但其90 d內的死亡率高達81%[12]。腦血管淀粉樣變相關性腦出血好發于腦葉的顳頂枕葉，額葉次之，而丘腦、腦干和基底節區深部灰質很少受累[13]。額顳頂枕葉腦出血破壞維持認知功能的傳導纖維，導致認知功能障礙。CAA引發的腦葉出血導致認知功能障礙風險高[14]，預后差，缺乏特異性治療。

目前CAA患者的長期管理主要集中在血壓管理和個體化應用抗血栓藥物，以期預防再發腦出血和腦出血后認知功能障礙。CAA最初發生于腦膜血管中，從發病機制上看，Aβ在腦血管中沉積導致血管進一步損傷，從而加重CAA[15-16]。因此，研究者嘗試通過抗Aβ治療以期降低腦出血及腦出血引發的認知功能障礙風險：Thakker等[17]研究發現，應用β-分泌酶抑制劑能激活轉基因鼠腦內少突膠質細胞，逆轉腦血管淀粉樣變，改善轉基因小鼠模型認知功能障礙；Levites等[18]嘗試應用單克隆抗體抗Aβ治療為腦血管淀粉樣變類疾病提供治療的多樣性。

對于CAA導致的血管性癡呆患者，臨床研究證實，應用多奈哌齊和加蘭他敏等藥物對癥治療可適當改善癥狀，而美金剛和卡巴拉汀對其作用較差[19]。因此，在選擇改善認知功能藥物時，應評估患者血管性認知障礙的原因及程度，以進行個體化用藥。

2.2 腦微出血 腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是一種腦內小血管病變所致的微小出血現象，其病理機制主要包括高血壓性和淀粉樣腦血管病變[20]。CMBs是腦出血、腦梗死、癡呆和死亡的危險因素，同時也是預測卒中、死亡和癡呆風險的重要指標[21]。Greenberg等[22]發現不同程度的CMBs人群中，60%～68%為原發性腦出血患者，15%～25%為認知功能障礙患者。Nardone等[23]研究提示，CMBs可能破壞膽堿能纖維，影響中樞神經系統膽堿能釋放，導致認知功能下降。CMBs還可能對周圍腦組織造成直接結構性損害，破壞重要的腦網絡結構引發認知功能減退[24]。≥3個區域發生CMBs與癡呆的發生率具有更高的相關性[25]，并且CMBs數量與記憶損害和執行功能損害相關[26]。

目前針對CMBs后認知功能障礙患者的治療相對較少，大多以治療原發病為主。通過動物模型證實，阿托伐他汀鈣可以通過改善血管內皮，減少細胞凋亡從而顯著改善CMBs后認知障礙[27]。也有觀點認為阿托伐他汀鈣可以作為一種疾病修飾療法，改善CMBs患者的認知功能[28]。阿托伐他汀鈣屬于3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（hydroxymethylglutaryl-CoA，HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過抑制HMGCoA還原酶能阻礙膽固醇合成，是目前常用的降脂穩定斑塊的藥物之一。CAA被認為可能與CMBs導致的認知障礙有相關的潛在病理[29]，因此CAA的治療方案對于CMBs的治療有一定的參考價值。

2.3 高血壓性腦出血 高血壓性腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）是高血壓疾病最嚴重的并發癥之一。現缺少HICH后發生認知障礙患病率的統計學數據，但Framingham研究提示，無論是收縮期還是舒張期血壓隨血壓水平增高，神經心理學測試的認知分數隨之下降[30]。HICH通過影響腦部血管新陳代謝和損害腦部結構引起患者神經組織損傷，對中樞神經系統產生重大影響，造成認知功能障礙[31]。腦出血的部位、出血量、水腫程度，以及是否破入腦室與HICH后認知障礙的嚴重程度密切相關[32-33]。

對于HICH后認知功能障礙方面的研究，主要觀點認為降壓治療有助于預防腦出血再發，預防認知功能進一步衰退。培哚普利預防復發性卒中的研究提示，僅使用培哚普利或培哚普利聯合吲達帕胺降低血壓，在卒中復發時，認知障礙的發病率降低45%[34]。此外，也有相關觀點表明積極降壓可能使腦灌注受損，實際上可能對確診腦血管病的患者有害。關于低血壓與認知障礙及新發癡呆的可能關聯，多項研究的結果不一致[35-38]。美國心臟學會/美國卒中學會發布的共識性科學評價認為，降壓可有效降低卒中后癡呆風險，并且應在中年時進行降壓治療，以降低晚年癡呆風險，但對80歲以上個體進行降壓的影響知之甚少[39]。

2.4 蛛網膜下腔出血 蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是腦底部或腦表面的病變血管破裂，血液直接流入蛛網膜下腔引起的一種臨床綜合征。2020年，我國一項研究納入138例動脈瘤性SAH患者，63例（45.7%）患者aSAH后6個月發現認知功能障礙。在伴有認知障礙的aSAH患者中執行功能障礙的發生率為3%～76%，言語障礙發生率為14%～61%，視覺障礙發生率為14%～49%[40]。研究顯示，認知功能障礙常發生在動脈瘤性SAH后3個月內，隨著時間的推移認知功能逐漸恢復，在發病后3～9個月內恢復較為明顯，動脈瘤性SAH后18個月時認知功能障礙發病率仍是正常人群的2倍，且即使在一些常規評分提示預后良好的患者中，認知功能障礙仍可永久存在[41]。迄今為止，動脈瘤性SAH導致認知障礙的發生機制依舊尚未明確。動物實驗研究提示，SAH后早期雙側海馬區微循環障礙和細胞凋亡是動脈瘤性SAH后認知功能障礙的原因[40]。

目前對于SAH后認知功能障礙的干預尚無一致性的共識。SAH后認知功能障礙的治療應以控制腦積水、腦保護、預防腦血管痙攣、康復治療、加強護理等為主[41]。有學者通過建立大鼠模型發現，抗炎治療可以抑制SAH后的免疫反應，并對治療SAH后認知功能障礙有獲益：他莫昔芬可減弱大鼠腦炎癥反應，并減輕SAH后早期腦損傷和認知功能障礙[42]；腦苷肌肽可以通過減少大鼠SAH后海馬神經元凋亡減輕認知功能障礙[43]；低至中劑量的白蛋白可通過神經血管重塑的過程改善SAH后的認知功能[44]。

綜上所述，不同類型的腦出血導致的認知功能障礙機制并不相同。識別腦出血后認知功能障礙，酌情予患者改善認知功能的藥物，綜合評估患者獲益及風險后給予預防出血性或者缺血性卒中的藥物治療，對于預防及改善腦出血后認知功能障礙具有重要意義。未來需要更多大樣本、多中心的前瞻性研究，全面探索引起腦出血患者認知功能障礙的發生、發展和轉歸。還可以通過結合神經心理學測驗量表及影像學分析，深入探討腦出血引起認知障礙的病理生理學機制及相關藥物的療效，并進一步將這類研究成功運用于臨床實踐中。