子癇前期患者外周血炎癥指標水平變化及臨床價值分析

汪田田 崔世紅 職云曉 劉貝貝 綦越

【摘要】 目的：分析子癇前期患者外周血炎癥指標水平變化，探討其與圍產結局的相關性及臨床意義。方法：選取2018年1月-2019年12月本院收治的232例子癇前期患者（病例組），根據病情嚴重程度分為非重度子癇前期（A組，99例）、重度子癇前期（B組，133例），另選取同期產檢的正常妊娠孕婦104例為對照組，回顧性分析相關臨床資料及實驗室檢驗結果。結果：B組中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）和C反應蛋白（CRP）均較對照組和A組顯著增加，血小板與淋巴細胞比值（PLR）顯著降低（P<0.05）;但A組各指標與對照組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。病例組的NLR和CRP與新生兒出生體重、Apgar評分均存在顯著負相關性（P<0.05）;NLR與患者平均動脈壓呈明顯正相關（P<0.05）。NLR、PLR和CRP聯合預測重度子癇前期的ROC曲線下面積（AUC）最大，為0.774，敏感度和特異度分別為54.3%、90.2%。結論：重度子癇前期患者外周血中NLR、PLR及CRP變化更明顯，該炎癥指標在評估病情及預后方面具有臨床應用價值。

【關鍵詞】 子癇前期 炎癥反應 中性粒細胞與淋巴細胞比值 血小板與淋巴細胞比值 C反應蛋白

[Abstract] Objective： To analyze the changes of peripheral blood inflammatory markers in patients with preeclampsia and discuss its correlation with perinatal outcomes and its clinical significance. Method： A total of 232 patients （cases group） with preeclampsia admitted to our hospital from January 2018 to December 2019 were selected and divided into non-severe preeclampsia （group A， n=99） and severe preeclampsia （group B， n=133） according to the severity of the disease. In addition， 104 pregnant women with normal gestation who underwent antenatal examination during the same period were selected as the control group. Relevant clinical data and laboratory test results were analyzed retrospectively. Result： The neutrophils to lymphocytes ratio （NLR） and C-reactive protein （CRP） in group B were significantly increased compared with those in the control group and group A， and the platelets to lymphocytes ratio （PLR） was significantly decreased （P<0.05）. However， there were no significant differences in the indexes between group A and the control group （P>0.05）. In the cases group， NLR and CRP were significantly negatively correlated with birth weight and Apgar score （P<0.05）. There was a significant positive correlation between NLR and mean arterial pressure （P<0.05）. The area under the ROC curve （AUC） of combination of NLR， PLR and CRP in predicting severe preeclampsia was the largest， it was 0.774， the sensitivity and specificity were 54.3% and 90.2% respectively. Conclusion： The changes of NLR， PLR and CRP in peripheral blood of patients with severe preeclampsia are more obvious， and this inflammatory indicator has clinical application value in the evaluation of the condition and prognosis.

[Key words] Preeclampsia Inflammatory response Neutrophil to lymphocyte ratio Platelet to lymphocyte ratio C-reactive protein

First-authors address： The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.09.004

子癇前期（preeclampsia，PE）是妊娠期特發疾病，常發生在妊娠約20周以后，是孕產婦和圍生兒發病率和死亡率增加的主要原因之一[1]。其中重度PE圍生期不良結局的發生風險明顯增加，且病情進展較快。因此，如何快速評估PE病情進展，已成為改善不良結局的重要環節之一。多年來有關PE預測指標的研究較多集中在妊娠早期，而有效預測病情的臨床指標并未明確。雖PE的發病機制至今尚未確定，但多數研究認為炎癥反應在PE病情進展中發揮了重要作用[2]。PE胎盤處的異常可通過釋放趨化因子、促炎細胞因子、抗血管生成因子進入母體外周血，激活炎性細胞、血小板等誘發炎癥，促進PE的臨床表現和病情進展[3]。近年來，中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）作為炎癥反應指標已引起廣泛關注，且這些指標僅需計算外周血細胞計數均可獲得。多數研究表明NLR、PLR及C反應蛋白（CRP）在炎性疾病、心血管疾病中具有預測價值[4-5]，也有研究發現其與PE有關[6-7]。因此，本研究將該炎癥指標聯合，旨在分析其在PE患者外周血中的變化，探討其與圍產結局的相關性及其臨床意義。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年12月于鄭州大學第三附屬醫院入院治療的232例子癇前期孕婦作為研究對象（病例組）。子癇前期的診斷及分類標準參照第9版《婦產科學》[8]。納入標準：符合子癇前期的診斷及分類標準。排除標準：近期有急、慢性感染史;既往患有糖尿病、慢性高血壓及嚴重的肝、腎功能異常;存在其他內外科合并癥;有心血管疾病、腫瘤病史。根據病情嚴重程度將患者分為非重度子癇前期（A組，99例）與重度子癇前期（B組，133例），另隨機選取同期在本院行圍產保健的正常孕婦104例作為對照組。本研究已獲得鄭州大學第三附屬醫院醫學倫理委員會批準（2019醫倫審第98號）。

1.2 方法 采用回顧性分析方法分析納入者的一般資料、血常規及C反應蛋白等相關實驗室檢驗結果，并計算出中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelets to lymphocytes ratio，PLR）。相關實驗室檢驗均為患者入院時抽取的靜脈血送入本院檢驗科進行檢測。患者血壓值取入院后至分娩前的三次最高值的平均值。

1.3 統計學處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或單因素方差分析，方差齊性采用Levene檢驗;非正態分布資料以M（P25，P75）表示，比較采用Kruskal-Wallis H檢驗;計數資料以例（%）表示，比較采用字2檢驗;兩變量相關性采用Pearson相關法檢驗;采用受試者操作特征曲線（re-ceiver operating characteristic curves，ROC）分析PLR、NLR和CRP與圍產結局的相關性及其對病情預測的價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 病例組，平均年齡（30.69±5.12）歲，平均發病孕周（32.56±4.97）周，平均孕次（2.43±1.42）次;對照組，平均年齡（30.49±4.90）歲，平均孕周（32.86±4.80）周，平均孕次（2.44±1.45）次。兩組平均年齡、平均孕周及平均孕次比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 各組孕婦外周血NLR、PLR和CRP水平比

較 三組NLR、PLR及CRP水平比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。其中，B組NLR和CRP較對照組和A組均顯著增加，PLR值顯著降低（P<0.05）;但A組各指標與對照組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 病例組圍產結局比較及與各指標相關性分析 A組圍產結局與B組比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。病例組，NLR和CRP與新生兒出生體重、1、5 min Apgar評分均存在顯著負相關性（P<0.05），NLR與平均動脈壓呈明顯正相關（P<0.05），見表3。

2.4 NLR、PLR、CRP及三者聯合對子癇前期患者病情的預測價值 分別以NLR、PLR、CRP及三者聯合預測重度PE來繪制ROC曲線，曲線下面積（AUC）分別為0.599、0.639、0.643、0.774，NLR、PLR及CRP預測界值分別為5.215、103.705、4.445 mg/L。其中三者聯合預測重度PE的ROC曲線下面積（AUC）最大，為0.774，敏感度和特異度分別為54.3%、90.2%。見表4和圖1。

3 討論

隨著研究的深入，廣泛認為PE的發生發展機制不是由單一因素引起[9]，而是與多種機制共同作用下的子宮螺旋動脈重鑄異常、微血栓形成及血管內皮損傷有關。研究發現，胎盤的異常使脫落碎片及細胞因子進入母體循環，將引起母體全身性炎癥反應，進而可導致母體血管內皮功能障礙[10]。在該過程中炎癥反應發揮了重要作用，而且其與氧化應激、免疫失衡、胎盤灌注不足等多種機制存在聯系[11-13]。Redman等[14]研究表明，當子宮胎盤灌注不足加重時，功能失調的合胞滋養細胞向母體發出的信號將發生變化，其通過促炎作用使PE患者有更強的血管炎癥反應。而炎癥反應中促炎細胞因子的釋放、凝血級聯反應的激活、補體系統和淋巴細胞的活化可加速內皮功能和微循環損傷，導致終末器官病變[15]。雖然大量基礎實驗研究了PE的病情進展機制，但目前仍未找到臨床可用的預測病情的指標。PE的病情進展表現出的異質性特點也給臨床的病情預測、診療干預帶來了一定的困難。

近年來，有研究報道NLR、PLR和CRP作為系統性炎癥指標，其與多種炎癥相關疾病的預后有關，且該指標二次整合了外周血中性粒細胞、淋巴細胞和血小板水平的變化。而在本研究中，A組NLR、PLR及CRP值與對照組比較無明顯變化，但B組的NLR和CRP值顯著增加，且PLR值明顯降低。可見，在PE發生發展中，該炎癥指標可能在評估病情嚴重程度方面更具有臨床價值。同樣的，Mannaerts等[16]研究顯示，在妊娠晚期PE組的NLR較對照組升高而PLR降低，但在妊娠早期兩者無明顯預測價值。

隨著PE病情的加重，母嬰的預后也相對較差。有研究報道PE患者更強的全身炎癥反應將影響胎兒出生時的狀態，PE患者的胎齡、出生體重、Apgar評分均明顯低于正常妊娠組[17]。此外，Mihu等[18]研究表明，PE患者血清CRP與舒張壓、尿蛋白和尿酸水平呈顯著正相關，與胎兒出生時的體重呈顯著負相關。在本研究中，B組的新生兒體重、1、5 min Apgar評分均較A組低，不良圍產結局也較多。同時也發現，NLR與PE患者的平均動脈壓存在顯著相關;NLR和CRP也與新生兒出生情況具有相關性。Wang等[19]研究也顯示，NLR在PE中顯著增加，并與疾病嚴重程度及不良結局有關，在區分輕度PE和重度PE方面表現出更好的診斷效能。且一項薈萃分析報道，在妊娠中晚期CRP和細胞因子（IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α）作為PE臨床監測的潛在炎癥標志物得到了最多的支持[20]。

本研究將病例組分為非重度子癇前期和重度子癇前期與對照組進行相關指標的比較，發現該炎癥指標在重度PE中均表現出了顯著變化。可見，PE的病情進展雖存在個體差異，但該指標均發生了明顯變化，在評估重度PE方面可能具有更好的應用價值。此外，與單個指標相比，三指標聯合能較好地預測重度PE，對評估病情進展程度有更高的臨床價值。

綜上所述，該炎癥指標雖與PE有關，但與重度PE的關系更加密切，在評估病情嚴重程度及預后方面更具有臨床應用價值。NLR和CRP與母體平均動脈壓和胎兒出生情況存在明顯相關性，且NLR、PLR及CRP聯合預測重度PE優于單個指標。此外，由于該指標檢測方便快速、成本較低，可能為臨床監測病情變化并適時給予干預提供了便捷，從而改善孕產婦及圍生兒的不良預后。

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（收稿日期：2021-01-18） （本文編輯：程旭然）