腦轉移瘤與認知功能障礙研究進展黃進城

黃進城　張宗平　譚鑫　馮海濱　藍松梼　何冰　梁漢錦　賀濤

【摘要】 腦轉移瘤（brain metastases，BM）本身及不同治療方式均可引起認知功能障礙，通過總結磁共振參數變化情況與認知功能障礙早期變化相關性，從而保護BM患者認知功能。本研究主要就BM患者的治療、磁共振參數變化、認知功能障礙及干預措施做一綜述。

【關鍵詞】 腦轉移瘤 認知功能障礙 磁共振參數

[Abstract] Brain metastases （BM） themselves and different treatment methods can cause cognitive dysfunction， by summarizing the correlation between changes in MRI parameters and early changes in cognitive dysfunction， the cognitive function of BM patients can be protected. This study mainly reviewed the cognitive dysfunction of BM patients with changes in therapeutic MRI parameters and intervention measures.

[Key words] Brain metastases Cognitive dysfunction MRI parameters

First-authors address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524023， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.09.042

腦轉移瘤是顱內最常見的腫瘤，癌癥患者出現腦轉移后生存期明顯縮短，同時也出現不同程度的認知功能障礙，在醫學的發展中，BM治療越來越規范，BM患者的生存期明顯延長，患者的認知功能及生活質量問題成為BM治療后期的關注點，在治療過程也可引起或加重認知功能障礙，通過磁共振檢查可以早期明確認知功能障礙病因及相關變化，早期改善認知功能障礙，改善BM患者的生活質量，因此，如何早期識別、改善患者認知功能障礙對BM患者尤為重要。

1 腦轉移瘤

腦轉移瘤是中樞神經系統最常見的腫瘤[1]。大多數的BM來源于肺、乳腺、皮膚、腎臟、胃腸道、淋巴瘤和前列腺惡性腫瘤[2]。腦轉移是一種常見的系統性腫瘤的神經系統并發癥，是引起患者死亡的重要原因，每年占癌癥患者死亡人數的20%。隨著系統性腫瘤治療的改善和影像學技術的發展，腦轉移瘤的檢出率正在增加[3]。BM好發于腦灰白質交界處。大部分的BM患者常表現為顱內高壓癥狀、認知功能障礙、局灶性神經功能缺損、癲癇發作等。BM治療常采用手術、放療綜合治療，同時化療、對癥治療也有一定的效果。

2 認知功能障礙

認知功能障礙可定義為一種或多種大腦功能受損，如語言、注意力、記憶等。BM患者的認知功能障礙由腫瘤本身與其治療（手術、放療、化學療法）引起，腫瘤的再生長可能會對認知功能產生負面影響。大多數BM患者中，手術、放療或化療可減輕腫瘤負擔，延長生存期，并改善認知功能，但也可能引起認知功能障礙。額葉轉移瘤與工作記憶、社會認知、表達能力的認知功能有關，顳葉轉移瘤可能影響命名、理解能力、記憶能力、社會認知能力等，間腦和胼胝體轉移瘤可能引起記憶衰竭，枕頂葉轉移瘤可能損害視覺空間識別能力、語義能力和社會認知能力[4]。

3 磁共振成像

磁共振成像（MRI）檢查包括磁共振平掃、增強、磁共振波譜成像（MRS）、磁共振灌注成像（PWI）、彌散加權成像（DWI）、彌散張量成像（DTI）。MR平掃、增強可以了解轉移瘤形態與位置及與周圍組織的毗鄰關系。功能性磁共振成像（fMRI）可對運動、語言、感覺功能區進行無創定位。DTI可顯示顱內神經纖維走向及位置，可顯示BM與神經纖維的位置關系。MRS可了解顱內腦代謝物代謝水平，包括N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）、NAA/Cr、NAA/Cho和Cho/Cr。PWI可了解病灶及周圍的血流灌注情況[5]。

4 顯微手術與認知功能障礙

隨著影像技術、外科手術的發展，顯微手術治療在BM治療中越來越廣泛，手術不僅提高患者生存率，還可明確腫瘤病理，為放療、化療提供病理依據。手術切除可緩解患者的占位效應，減少局灶性神經功能缺損和癲癇發作。常規MRI只能明確腫瘤的大小、位置，卻不能顯示腫瘤周邊的白質纖維束的形態及走形，在行腫瘤全切除術過程中容易損傷白質纖維束，導致相應的認知功能障礙[6-7]。隨著MR和神經導航系統的發展，術前完善常規MR、fMRI、DTI明確BM腫瘤大小、位置，與神經纖維、腦皮質功能區的關系，結合神經導航系統，設計合適手術入路，盡可能切除腫瘤組織的同時避免損傷腫瘤周圍的血管、皮層功能區及皮層下纖維束[8]。Tymowski等[9]研究表明接受功能性磁共振成像引導下的神經導航手術治療的患者較接受無功能性磁共振成像引導下的神經導航手術治療患者治療后神經功能障礙發生率降低了18%。以fMRI為基礎的神經導航術切除感覺運動皮質腫瘤可以顯著降低術后出現新的或加重的神經功能障礙的風險。血氧水平依賴-功能磁共振（blood oxygen level dependence-functional magnetic resonance，BOLD-fMRI）逐步應用于臨床，BOLD-fMRI是指利用特定部位的血氧濃度變化來觀察大腦神經元活動的增加或減少，通過不同任務模式的刺激激發相應的腦皮質功能區[10]。目前，BOLD-fMRI主要用于在顱內腫瘤的手術中確定功能區[11]。孫勝玉等[12]融合了BOLD-fMRI和DTI影像，顯示功能區皮質傳導通路，對大腦語言及運動皮質功能區手術進行指導，結果表示，可以進一步減低術后發生認知功能障礙的風險。

5 放射性治療與認知功能障礙

據報道，單純手術治療術后患者平均生存期為4.6個月，手術加放療患者的術后平均生存期為9.1個月[13]。在立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）發展前，全腦放射治療（whole brain radiationtherapy，WBRT）是BM患者手術治療后的主要輔助治療手段，WBRT治療使局部復發的發生率從46%～59%降低到28%[14]。隨著惡性腫瘤系統性治療的進展，BM患者的生存期延長，術后輔助WBRT治療后對患者認知功能影響的問題越來越突出，人們越來越關注患者放射治療后的認知功能及生活質量情況[15]。多項研究表明SRS治療與WBRT治療的總體存活率無明顯差別[16]。最近研究報道了BM術后輔助SRS術后1年的局部控制率和中位生存期分別為70%～85%和12～18個月，1年的新轉移發生率為45%～60%[17]。Kayama等[18]的結果表明，術后輔助SRS和術后輔助WBRT對BM患者的局部控制效果相當。有研究發現術后輔助WBRT后3個月有16.4%的患者出現認知功能障礙，術后輔助SRS的患者認知功能障礙發生率僅為7.7%，因此術后輔助SRS可能是更佳的治療方式[19]。

據報道，放射誘導的認知功能障礙發生在27%～90%的腦腫瘤和成人患者中，通常分為：

（1）急性放射性腦損傷期（放射期間及放射后6周），可表現為頭痛、嗜睡和原有神經功能障礙的惡化，考慮由血管源性水腫引起的;（2）早期遲發性反應期（放射治療后6個月），認為是毛細血管通透性缺陷或脫髓鞘引起的[20];（3）晚期遲發性反應期（放射治療后6個月以上），與早期效應不同，晚期效應被認為是不可逆的，以血管內皮細胞損傷、神經纖維脫髓鞘以及凝固性壞死為主，從局部放射性壞死到彌漫性腦白質病和腦萎縮[21]。放療引起的認知功能障礙具有多通道機制，包括對神經結構的損傷和對血管的損傷，導致認知功能障礙。放療誘發認知功能障礙的因素包括放療劑量、分數大小、治療時間、治療體積。海馬介導的認知功能障礙目前在許多臨床前和臨床試驗中得到廣泛研究[22]。

放射性認知功能障礙嚴重影響患者的生活質量，及時發現有助于早期的干預，功能性MRI可以檢測早期放射性認知障礙的改變[23]。PWI、DWI和MRS是最有前途的研究放射性腦損傷的MRI參數。研究發現放射性治療后顳葉MRS檢測NAA/Cho和NAA/Cr顯著下降，Cho/Cr無明顯變化，隨著治療后時間延長，認知功能評分數值逐漸降低，表明NAA/Cho和NAA/Cr變化與放射性腦損傷認知功能障礙相關[24-25]。PWI作為一種新的磁共振成像技術，主要用于觀察微循環灌注情況，趙繼泉等[26]研究發現，放療后顳葉局部腦血流量（rCBF）降低，平均通過時間（MIT）延長，說明該區域存在腦微循環的障礙，顳葉白質就出現了微觀病變而影響了腦血流灌注，MIT延長及rCBF降低可能是反應早期放射性腦損傷的敏感性指標。DWI是現階段唯一能檢測機體水分子成像和擴散運動的方法，血管損傷是放射性腦損傷的主要表現，繼而引起血管源性水腫及細胞毒性水腫等，導致水分子擴散方向及范圍發生變化[27]。Jakubovic等[28]研究表明放射性治療后1周、1個月的腦內ADC值低于放射前。ADC值的變化可能是反應早期放射性腦損傷的可靠指標。DTI測量水分子在組織中的方向性和擴散率及其定量指標，如分數各向異性（FA），作為白質微結構評估的生物標志物有希望。放射線引起腦組織血管內皮細胞水腫以及脫髓鞘等，進而改變腦白質纖維束中 水分子擴散的FA程度，使其擴散能力下降[29]。Wang等[30]發現患者放射治療后6個月內顳葉白質 FA值明顯降低，長期隨訪中患者FA值為恢復正常，提示放射治療后早期顳葉白質纖維束損傷不可逆的。

6 化學療法與認知功能障礙

化學療法對BM患者認知功能障礙受到了較少的關注。大多數接受化學療法的BM患者還接受了手術切除和放療，所以難以區分化療對認知功能的影響。大量研究表明化療藥物可能會導致短期和長期的認知缺陷[31]。受化療影響的常見認知領域包括學習、記憶、信息處理速度[32]。影像學研究顯示大腦的結構變化，包括體積減少和白質完整性改變與長期的認知問題有關，幾乎沒有證據表明神經保護策略可預防腦腫瘤患者發生與化療有關的認知障礙[33]。

7 保護認知功能與干預措施

保護認知功能主要在于預防損害認知功能的因素與改善認知功能障礙。隨著BM治療手段不斷完善，患者生存時間不斷延長，提高生活質量是后期治療的目標，保護認知功能是BM患者治療方案中不可忽略的措施。

7.1 手術治療 術前完善功能磁共振，明確腫瘤與周圍功能區、纖維、血管的位置關系，術前明確腫瘤周圍的功能解剖，選擇最佳的手術入路及手術方式;術中運用神經導航技術、體感誘發電位、術中喚醒、術中超聲、熒光顯影技術等技術，安全切除腫瘤，避免損傷腫瘤周圍白質纖維、功能區[34]。

7.2 放射性治療 選擇創傷較小的放療技術，如小劑量部分放療、立體定向放療代替全腦放療、放療期間保護海馬體減少輻射可能會導致較少的認知問題。此外，質子放射治療通過減少入口劑量和消除出口劑量，也可更大程度上保護正常組織而保護認知功能[35-36]。

7.3 藥物治療 藥物治療選擇包括多奈哌齊、美金剛、銀杏葉提取物等，美金剛的療效可延遲全腦放療期間腦轉移患者的認知能力下降[37]。多奈哌齊改善了注意力，記憶力和運動速度[38]。銀杏葉提取物能改善腦供血改善患者的精神癥狀。

7.4 認知康復治療 認知康復治療是一種基于神經可塑性原理的神經心理干預，旨在預防或治療認知障礙，通過補償或再培訓提高認知能力[39]。再訓練包括反復練習任務，以加強受損的認知功能。補償培訓的重點是學習新的策略和替代方法，以改善日常功能和實現目標[40]。認知功能康復有利于認知功能的恢復。

隨著全身性腫瘤及腦轉移瘤治療的發展，腦轉移瘤患者的認知功能問題受到越來越多的關注，保護和改善腦轉移瘤患者的認知功能是治療的關鍵，將更多神經外科技術應用到手術中，應用更先進的放射技術進行更精準的放射性治療，探索更敏感的影像學參數預測早期的認知功能障礙的組織變化，腦轉移瘤患者認知功能的改善在于預防，預防在于精準的診療與治療。不停探索更精準的技術提供最好的治療方式，追求更好的療效。

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（收稿日期：2021-01-20） （本文編輯：程旭然）