中老年非酒精性脂肪性肝病患者膽石癥與代謝危險因素關系探討*

劉翔鷙，劉振顯，王曉燕

膽石癥(gallstone disease， GD)為膽道系統常見病，成人GD患病率在10%左右，其中40歲以上人群患病率迅速增加[1-3]，與GD相關的醫療負擔不容忽視。研究表明，無癥狀GD患者10年內發生膽絞痛的累積概率在15%～25%之間，而一旦發生嚴重并發癥，其病死率就會顯著上升。隨著我國老年化進程的發展，需要接受手術治療的老年GD患者比例也隨之增加。有研究報道稱老年患者膽囊切除術后圍手術期并發癥發生率和病死率均顯著高于年輕患者[4]。還有研究表明GD與女性、高齡、種族、肥胖、高脂血癥、飲酒、肝硬化、糖尿病和代謝綜合征密切相關[5]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)為全球慢性肝病的重要原因之一，它是以肝細胞內甘油三酯(TG)沉積為特征的代謝紊亂相關性疾病。流行病學研究表明國內NAFLD患病率逐年增加[6]。NAFLD從非酒精性單純性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎，最終可進展至肝硬化和肝細胞癌[7，8]。研究表明NAFLD與代謝綜合征相關因素有關，例如肥胖、血脂異常、胰島素抵抗和糖尿病等[9，10]。由于易感因素是代謝異常，NAFLD也被認為是代謝綜合征的肝臟表現。相對于年輕人，老年NAFLD患者預后差，其并發癥，如肝硬化和肝細胞癌等發生的概率較高。隨著年齡的增長，肝功能的下降可能導致膽固醇代謝的異常，包括低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)周轉率的下降[11]，導致膽固醇分解為膽汁酸減少，從而為膽固醇結石的形成帶來了合適的環境。本研究通過分析中老年NAFLD患者的臨床資料，探討了NAFLD患者并發GD的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2018年1月～2020年12月在我院健康體檢發現的NAFLD患者216例，男性60例，女性156例；年齡42～72歲，平均年齡為(56.1±9.2)歲。NAFLD診斷符合中華醫學會肝臟病學會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的超聲診斷標準(至少符合兩項)[12]：肝臟近場回聲彌漫性增強(“明亮肝”)，回聲強于腎臟；肝內管道結構顯示不清；肝臟遠場回聲逐漸衰減。排除標準：男性每周飲酒量>140 g，女性每周飲酒量>70 g；存在導致脂肪肝的特定疾病，如病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝損傷、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等；肝細胞癌或其他臟器惡性腫瘤。選擇同期健康體檢者200例作為對照組，男性68例，女性132例，年齡44～70歲，平均年齡為(58.2±9.2)歲。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 資料收集與判斷標準 記錄臨床資料，根據公式計算體質指數(BMI)=體質量/升高2(kg/m2)。使用瑞士羅氏公司Modular E170全自動生化分析儀測定血生化指標。根據中華醫學會糖尿病學分會發布的標準，代謝綜合征診斷標準如下(至少符合3項)：腹型肥胖(男性腰圍≥90 cm，女性≥80 cm)；高血壓(收縮壓≥130 mmHg和/或舒張壓≥85 mmHg)，或正在服用降壓藥物；高TG血癥：TG≥1.7 mmol/L；低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)血癥：男性HDL-C<1.04 mmol/L，女性HDL-C <1.29 mmol/L；高血糖：空腹血糖(FBG)≥6.1 mmol/L或正在服用降糖藥物。

1.3 超聲檢查 使用意大利百勝Mylab Twice彩色超聲診斷儀檢查，GD診斷標準：膽囊腔內顯示形態大小不同的單個或多個強回聲光團或光斑；光團或光斑后方伴聲影；光團或光斑隨體位改變而移動；膽囊部位見弧形光帶，后方伴聲影。

2 結果

2.1 單因素分析 在216例NAFLD患者中，發現合并GD 者52例，未合并GD 者164例；與健康人或非GD組比，GD組年齡、舒張壓、糖尿病、FBP和HDL-C等差異具有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 三組人群一般資料【】比較

2.2 多因素分析 應用二項分類變量Logistic回歸模型對具有顯著性差異的指標進行逐步回歸分析，結果提示年齡、糖尿病、FBG、TG、LDL-C和HDL-C進入回歸方程，差異具有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 多因素Logistic回歸分析NAFLD患者合并GD的影響因素

3 討論

膽結石可分為膽固醇結石、黑色色素結石和棕色色素結石。膽固醇結石是由膽汁中過飽和的膽固醇引起的，與膽固醇代謝異常有關。黑色色素結石在無菌膽汁中形成，主要與慢性溶血或肝硬化有關，而棕色色素結石則與細菌感染有關。由于生活水平的提高和飲食結構的變化，膽固醇結石的比例正在逐年增加。代謝危險因素被認為是膽固醇結石形成的決定性因素。

與亞洲國家的研究不同，大多數在歐美國家進行的研究表明，女性是GD發生的危險因素，可能是因為雌激素水平增加了膽汁中膽固醇的濃度，導致膽固醇結石易于形成[13，14]。我們的研究認為性別分布不是GD發生的影響因素，可能的原因在于本次研究的納入對象為中老年患者，激素水平變化所帶來的影響相對較小。肥胖是糖耐量減低的一個重要危險因素，可能與肝臟脂質堆積，導致膽囊收縮功能障礙有關[15，16]。代謝綜合征的一個病理生理學假說是胰島素抵抗，一些研究支持胰島素濃度的增加與發生糖耐量減低的相對風險增加有關，其機制是高胰島素血癥刺激羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，增加膽汁膽固醇飽和度[17]。肝臟胰島素抵抗明顯促進膽固醇結石的形成，這可能是由于導致膽汁膽固醇分泌和膽汁酸減少的特定轉錄因子的變化所導致的；另一方面，中老年群體中肝功能和血液灌注量下降也會導致膽固醇代謝異常[18，19]。我們的研究表明，在患有NAFLD的中老年患者中，FBG升高和/或血清HDL-C水平降低是導致NAFLD患者合并GD的獨立危險因素。高血糖已被認為是糖耐量減低的重要危險因素，可能與胰島素抵抗有關[20]。這些結果與前人的研究結果一致[21]。高脂血癥導致膽汁中膽固醇過飽和，可能刺激GD形成。NAFLD患者血清和肝臟膽固醇水平均處在較高的水平，而HDL-C可以促進膽固醇的排泄，這或許是GD的發展的決定性因素。另外，我們的研究比較了NAFLD合并GD患者、健康體檢者的資料，發現兩者糖尿病、高血壓、BMI、舒張壓、FBP、ALT、AST、TG、TC、LDL-C和HDL-C等水平差異均具有統計學意義，結合二項分類變量Logistic回歸模型分析分析糖尿病、FBG、TG、LDL-C和HDL-C等指標的異常是影響健康體檢者發生NAFLD合并GD的獨立危險因素，而對于存在這些異常指標的體檢者需要注意加強健康宣教。

綜上所述，在患有NAFLD的中老年群體中，如果合并FBG升高或/和血清HDL-C水平降低會增加發生GD的風險。對健康體檢者應加強宣教，其中需要著重甄別糖尿病、FBG、TG、LDL-C和HDL-C等指標異常者，因為它們是NAFLD患者合并GD發生的重要線索。