低劑量利伐沙班對老年非瓣膜性心房顫動合并穩定性冠心病患者的療效及安全性觀察

周 英

（柳州市人民醫院醫療保健部 廣西 柳州 545006）

心房顫動（Atrial Fibrillation，AF）是老年人最常見的心律失常，發病的主要類型為非瓣膜性房顫（non-valvular atrial fibrillation，NVAF），隨著年齡的增長，AF 的發病率也逐步升高，30 ～85 歲人群中AF 患病率0.77%，其中年齡＞80 歲人群患病率可高達30%以上[1]。缺血性腦卒中是AF 引發的主要栓塞性事件，也是AF 患者致死致殘的主要原因，引起了臨床治療的高度重視。冠心病也是常見的心血管疾病，常并發心律失常。AF 與冠心病常具有多種相同的危險因素，都是增齡性疾病，因此，老年NVAF 合并冠心病的概率較高，使得病情更為復雜難治[2]。抗凝是基礎治療策略之一，對預防血栓栓塞至關重要。以往臨床多采用華法林治療，但華法林用藥過程中需經常性監測國際標準化比值（INR），且藥效受影響因素較多，特別是老年人無法做到規律監測凝血功能，導致用藥依從性較差，造成較高出血風險[3]。利伐沙班為新一代抗凝藥物，藥物間相互作用小，藥代動力學穩定，也無需監測INR，是老年患者較為理想的抗凝藥物。指南推薦利伐沙班卒中預防的標準治療劑量為20 mg/d，中度腎功能受損者（肌酐清除率，CrCl 30 ～49 mL/min）可減量至15 mg/d，但老年人大多身體狀態較差，臟器功能衰退明顯，常合并多種慢性疾病，心血管危險因素多、合并用藥多、依從性差、高出血和缺血風險并存，抗凝治療面臨諸多挑戰，臨床對老年人的用藥劑量尚無統一標準[4]。本研究通過觀察老年NVAF 合并穩定性冠心病患者的基本臨床資料、抗凝治療方案以及終點事件的發生情況，為目前臨床治療的選擇提供參考依據。現報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年12 月—2019 年12 月在我院心內科門診治療隨訪的老年NVAF 合并穩定性冠心病的患者60 例。根據抗凝方案的不同分為低劑量利伐沙班組和華法林組。利伐沙班組30 例，男18 例，女12 例，年齡60 ～92 歲，平均年齡（72.8±8.6）歲，持續房顫28 例，陣發性房顫2 例；華法林組30 例，男20 例，女10 例，年齡60 ～90 歲，平均年齡（72.6±8.7）歲，持續房顫27 例，陣發性房顫3 例；所有患者均通過心電圖、24 小時動態心電圖及心臟彩超檢查明確診斷為NVAF。

1.2 相關診斷標準

冠心病的診斷標準為符合以下其中一項：（1）冠狀動脈造影證實冠狀動脈主支有1 支以上或分支狹窄≥50%，或左主干狹窄≥25%；（2）冠狀動脈CTA 檢查提示冠狀動脈1 支以上主要血管或分支存在中重度狹窄；（3）臨床資料高度提示冠心病，但由于其他原因未行冠狀動脈造影或冠狀動脈CTA 檢查確診，如超聲心動圖提示節段性室壁運動異常，或臨床心絞痛癥狀較典型且發作時心電圖呈典型的缺血性ST-T 動態改變。排除急性冠狀動脈綜合征或經皮冠狀動脈支架術后1 年內需要雙聯抗血小板治療的患者。AF 診斷主要依靠心電圖及24 h 動態心電圖，有房顫發生的證據或既往有明確房顫病史，經超聲心動圖排除人工機械瓣膜或中重度二尖瓣狹窄的瓣膜性房顫患者。

1.3 研究方法

兩組均常規使用冠心病二級預防藥物，常規進行血壓、血糖、血脂及心率的達標管理，利伐沙班常規服用15 mg/d，進餐時服用，對于年齡≥75 歲、CrCl 30 ～49 mL/min、HAS-BLED 評分≥3 分者，服用10 mg/d。華法林起始劑量為1.5 ～2.5 mg/d，睡前服用，監測INR，根據INR 值調整劑量，使INR值維持在2.0～3.0之間，對于年齡≥75歲、HAS-BLED 評分≥3 分者，INR 值維持在1.6 ～2.5 之間[5-6]。

1.4 觀察指標

所有患者均按照2010 年歐洲心臟病學會（E S C）關于心房纖顫的血栓栓塞危險評估標準[7]接受CHA2DS2-VASc 的栓塞風險評分和HAS-BLED 出血風險評分，并系統隨訪，觀察并記錄患者的血栓栓塞事件（包括：短暫性腦缺血發作、缺血性腦卒中、系統性栓塞事件）、出血事件發生情況（包括：皮下出血、肉眼血尿、鼻出血、牙齦出血、消化道出血、顱內出血等）；并觀察有無惡心嘔吐、頭暈、消化不良等不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件對數據進行處理。計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料用例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 兩組患者臨床基線特征比較

兩組在年齡、性別、房顫類型、合并的基礎疾病（包括高血壓、糖尿病、慢性心力衰竭）、血栓栓塞風險（CHA2DS2-VASc）評分、出血風險（HAS-BLED）評分等方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床基線特征比較

2.2 不同抗凝治療方案患者終末事件發生情況比較見表2。

表2 不同抗凝治療方案患者終末事件發生情況比較[n（%）]

2.2.1 兩組血栓栓塞事件比較

在短暫性腦缺血發作、缺血性腦卒中、系統性栓塞事件比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2.2 兩組安全性終點事件比較

兩組病人均未出現致命性出血（P＞0.05），但華法林組總的外致命性出血事件發生率高于利伐沙班組（P＜0.05）。

2.3 兩組不良反應發生情況比較

利伐沙班組惡心嘔吐、頭暈、皮疹、失眠、腹脹等不良反應發生率低于華法林組，但差異不顯著（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應發生率比較[n（%）]

3.討論

AF 是常見的快速性心律失常類型之一，常與冠心病合并發病，AF 所致的血栓栓塞并發癥是導致患者死亡的主要原因，也是臨床治療的難點和重點。AF 發病時心房激動頻率可達350～600次/min，無效的顫動可導致心房、心耳血液瘀滯以及湍流形成、心內膜受損、大量炎性因子損傷心肌，引發凝血纖溶系統活性改變以及血小板活化，促使血栓形成，導致血管栓塞，特別是腦栓塞的概率明顯升高[8-9]。

臨床主要采用CHA2DS2-VASc 評分評估AF 栓塞風險，評分≥2 分視為卒中高危患者，需要行抗凝治療。老年患者，特別是高齡患者，一般CHA2DS2-VASc 評分均＞2 分，都必須行抗凝治療。但老年患者身體機能衰退明顯，多合并基礎疾病，同時服用多種藥物，特別是NVAF 合并冠心病時，在急性冠脈綜合征（ACS）或PCI 術后高血栓風險階段，需同時服用抗血小板聚集藥物，導致有較高出血風險，使得老年患者在抗凝治療策略的選擇上更為棘手[10]。

華法林是傳統抗凝藥物，可使腦卒中發生率降低64%，全因死亡率降低26%[11]。但需頻繁監測凝血功能，且療效易受食物及藥物影響，老年患者的治療依從性較差，增加了血栓及出血風險，整體用藥效果并不理想。利伐沙班是新一代抗凝藥物，其起效迅速、劑量療效穩定、無需監測凝血功能、與食物和藥物的相互作用較小，老年人服用簡便易行，無需經常調整劑量，有助于增強治療依從性。ROCKET－AF 研究[12]結果表明，與華法林相比，利伐沙班預防NVAF 血栓形成的療效不劣于華法林，但安全性更好。一項來自韓國的回顧性隊列研究提示，15 mg的低劑量利伐沙班用于普通的AF 患者（非中度腎功能不全），相較于華法林，仍具有良好的獲益（顯著減少缺血性卒中發生率，且出血風險更低）。老年人隨年齡的增長，肝血流量減少，肝臟合成凝血因子的能力下降，對抗凝藥敏感性增加，肝藥酶的活性下降，藥物代謝減慢，相比年輕患者，老年患者利伐沙班血漿濃度更高，藥時曲線下面積（AUC 值）約為年輕患者的1.5 倍。另外，受老年患者腎臟儲備功能下降導致腎臟清除率降低的影響，利伐沙班從老年患者機體內消除的半衰期也明顯延長，約為11 ～13 h，所以臨床用藥時需根據患者出血風險、腎功能及全身狀態決定，不同臨床特征的患者藥物使用劑量需進行相應調整，在保證療效的同時降低藥物副作用。

目前國內外指南或專家共識推薦利伐沙班用于NVAF 卒中預防的標準治療劑量為20 mg/d，中度腎功能不全（CrCI 30 ～49 mL/min）可減量至15 mg/d。目前尚無針對老年人抗凝治療效果的大型臨床試驗，也沒有相應的指南明確老年人群使用利伐沙班的劑量標準。本觀察研究是在老年N V A F 合并穩定性冠心病患者中使用低劑量利伐沙班，同期對比調整劑量的華法林，結果顯示，治療期間兩組在短暫性腦缺血發作、缺血性腦卒中、系統性栓塞事件比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。說明低劑量利伐沙班在預防老年N V A F 合并穩定性冠心病患者的血栓栓塞事件的臨床療效跟華法林是一致的。進一步分析用藥的安全性發現，兩組均未出現致命性出血（P＞0.05），但華法林組總的出血事件發生率高于利伐沙班組（P＜0.05）；利伐沙班組惡心嘔吐、頭暈、皮疹、失眠、腹脹等不良反應發生率明顯低于華法林組但差異不顯著（P＞0.05）。該研究證實了低劑量利伐沙班治療老年N V A F 合并穩定性冠心病具有良好的抗凝效果，安全事件發生率明顯降低，不良反應小，確保了臨床應用的安全可靠。

綜上所述，低劑量利伐沙班治療老年NVAF 合并穩定性冠心病患者有較好的療效及安全性，能有效預防血栓栓塞，同時降低了出血風險，有助于改善預后，可以考慮在老年，尤其是高齡老人、出血風險高的人群中推薦使用。但該研究為小樣本的觀察性研究，存在一定的局限性，有待進一步增大樣本量，繼續觀察。