腫瘤化療或免疫抑制治療中HBV再激活的預防

·張曉剛（常州市第三人民醫院 肝病科34病區）

去年5月我科曾接收一位42歲的女性患者，在某院血液科診斷為“免疫性血小板減少癥”，予口服強的松片（60mg/日逐步降至10mg/日）治療，治療六周后出現乏力、惡心、納減，尿黃如濃茶并迅速進展為全身皮膚黃染，入院后診斷為慢性乙型肝炎急性發作、慢加急性肝功能衰竭，予抗病毒、保肝、對癥、支持、防治感染治療，四天后血氨升高，肝性腦病迅速加重至肝昏迷并出現上消化道大出血等并發癥，治療無效去世。追溯病史，患者既往無明確的HBV感染史，否認乙肝家族史，在激素治療之前，外院常規檢查肝功能正常，乙肝五項為小三陽，未查HBV DNA，未予預防性抗HBV治療。

這個因“經常發現皮膚瘀點瘀斑”在血液科就診的中年婦女，因免疫抑制治療導致HBV再激活，進而發展成為“慢加急性肝功能衰竭”，生命終止于肝病科，令人扼腕嘆息。類似的嚴重肝病發作在肝病科并不罕見，有的肝病患者因“乳腺癌術后化療”，來自于乳腺外科；有的因“淋巴瘤化療”，來自于血液科；有的因“類風濕病免疫治療”來自于風濕免疫科；有的因“腎移植后免疫抑制”，來自于腎臟移植科...所有這些病人都有二個共同的特征：一是既往存在HBV感染，二是免疫狀態改變導致HBV再激活。

一、HBV再激活的定義

HBV感染的自然病程由病毒復制與宿主免疫應答之間的相互作用所決定。“再激活”意味著由于免疫狀態的改變，HBV從“潛伏感染”狀態進入活躍復制狀態；也可以理解為HBV從低水平復制變為高水平復制。2013年美國肝病研究學會將HBV再激活定義為：1.HBV DNA在基線基礎上升高＞100IU/ml；基線未檢測到HBV DNA的情況下出現HBV DNA＞100 IU/ml；無基線數據情況下檢測到HBV DNA＞ 1.0E+06 IU/ml。2.乙肝表面抗原（HBsAg）陰性者轉變為陽性；在HBsAg（－）且HBV DNA低于檢測下限的患者中再次檢測到HBV DNA。且需要排除巨細胞病毒、EB病毒、HAV、HCV等二重感染。

目前的研究認為：慢性乙型肝炎即使達到臨床功能性治愈，乙肝病毒仍不能被徹底清除。當患者因其它疾病使用化療藥物、免疫抑制劑及生物制劑，相關免疫反應被抑制，導致HBV再激活，輕者可僅表現為無癥狀的ALT 升高，部分病人可自發緩解；重者可出現黃疽、腹水、凝血異常及腦病等肝衰竭征象，如不及時給予有效治療病死率很高。具有發病急驟、不易控制、死亡率高及預后較差等特點，臨床上對此類患者需要特別關注。

二、導致HBV再激活的易發因素

首先是病毒學因素。治療前HBV DNA水平HBsAg狀態是HBV再激活非常重要的因素，病毒載量越高，發生再激活的風險越大。HBsAg陽性者再激活的發生率約為24%～53%；而HBsAg陰性、抗HBc陽性和(或)抗HBs陽性患者化療后再激活率只有1%～2.7%。

其次是藥物因素。大多數免疫抑制劑和化療藥物都有促使HBV再激活的可能。在傳統的細胞毒性化療藥物中，環磷酰胺、長春新堿和蒽環類藥物聯合化療容易導致已有HBV感染的淋巴瘤患者體內的HBV再激活。含糖皮質激素化療組的HBV再激活率為73%，明顯高于不含糖皮質激素化療組(38%)。抗CD20單克隆抗體(如利妥昔單抗)，無論是單藥應用還是聯合使用，其HBV再激活發生率要高出對照組3.65倍。

第三是器官及組織移植：在HBsAg（+）的接受腎移植的患者中，HBV再激活率高達50%～90%。在造血干細胞移植中，HBV再激活及血清學轉換相當常見，造血干細胞移植前的免疫清除和移植后受體的免疫抑制治療是主要原因。

三、HBV再激活的預防

1.強化各科室醫生對此類特殊人群的認知水平

慢性乙型肝炎患者經常合并結締組織病、腫瘤、腎病、器官移植等多學科疾病，在接受免疫抑制劑治療或化學治療后出現的HBV再激活已經成為一個臨床常見問題，特別是對于HBsAg陰性、HBcAb陽性患者，部分非傳染科醫師認為其并非慢性HBV攜帶狀態，在治療前并沒有預防性的抗病毒治療，從而導致HBV再激活的發生率很高，嚴重影響患者的治療和預后，這種情況需要各個專業之間的相互協作并建立經常性的溝通與合作機制。

2.對目標人群進行危險度分層和風險評估。

高危因素（HBV再激活率＞10%）：HBcAb陽性患者使用中等以上劑量的糖皮質激素超過4周，或使用B細胞單克隆抗體、蒽環類衍生物；

中危因素（HBV再激活率1%～10%）：HBsAgHBcAb雙陽性患者使用小劑量糖皮質激素超過4周，或使用抗TNFα、細胞因子單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑、蒽環類衍生物；

低危因素（HBV再激活率1%～10%）：HBcAb陽性患者使用糖皮質激素≤1周，或使用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、關節內糖皮質激素治療。

3.規范篩查，早期識別高危人群，在激活之前進行預防

中國《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年）建議：對于所有因其他疾病而接受化療或免疫抑制治療的患者，在起始治療前均應常規篩查HBsAg、抗-HBc 和HBV DNA，在開始免疫抑制治療和化療前一周開始應用抗病毒治療，優先選用ETV 或TDF。對HBsAg 陰性、抗-HBc 陽性者，若使用B 細胞單克隆抗體等，可考慮預防性使用抗病毒藥物。

2013年發布的《淋巴瘤免疫化療HBV再激活預防和治療中國專家共識 》指出：HBsAg陰性、抗HBc陽性的淋巴瘤患者在接受含糖皮質激 素和（或 ）利妥昔單抗以及蒽環類再激活高風險的化療藥物時，需要預防抗病毒治療，并持續監測乙肝血清免疫學標志物、HBV DNA 和肝功能。化療和（或）激素治療期間每個月行HBV DNA定量檢測，治療結束后還需密切隨訪，每3 個月復查HBV DNA了解復制情況。

多項報道已表明，有HBV再激活風險的患者進行預防性抗病毒治療能夠獲益。目前推薦第二代核苷（酸）類藥物恩替卡韋和替諾福韋酯作為預防性治療的選擇，核苷（酸）類似物維持治療的最佳時間尚無肯定結論。有研究認為應至少在治療結束后6個月，基線期高病毒載量及應用利妥昔單抗的患者（考慮到B細胞功能恢復的滯后性），應適當延長至12個月。

四、展望

目前，根據現有文獻和指南，腫瘤化療或免疫抑制治療患者的H BV再激活防治已有了較清晰的思路和對策，但詳細的用藥指導、藥物的啟停時機、風險分層等仍缺乏高級別的循證醫學證據，需要更多大樣本的前瞻性研究。為應對這一跨專業問題的嚴峻挑戰，相關專業醫生與傳染科或肝病科醫生之間應該建立經常性的溝通與合作機制，以便為這類患者提供更系統、更全面的診斷和治療。