郭津生：非酒精性脂肪肝炎與肝纖維化

本刊記者：陳詞

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郭津生：復旦大學附屬中山醫院消化科主任醫師，博士。上海市中西醫結合器官纖維化學組副主任委員、美國肝病學會會士、亞太肝病學會會員。主要從事肝纖維化及肝硬化的基礎與臨床研究。至今以第一或通訊作者在Hepatology,J Biol Chem,Semin Liv Dis,Curr Pharm Des,Life Sci，中華肝臟病雜志等國內外核心期刊發表論著一百余篇，并參加“實用內科學”，“循證醫學與臨床實踐”，“肝臟病學”等近二十余部肝病相關專著的撰寫。曾獲亞太肝病年會青年研究者獎、中山醫院十大優秀青年、復旦大學世紀之星等榮譽；作為肝纖維化研究課題的主要完成人獲教育部科技進步獎、中華醫學科技獎、上海市醫學獎、上海市科技進步獎等五項。主持國家自然科學基金重大研究計劃項目、面上項目、上海市浦江人才計劃等研究資助課題。從醫近三十年，醫療擅長各種肝病、肝硬化并發癥的診治。

記者問：請您給大家介紹一下非酒精性脂肪肝病，這一疾病目前的發病情況怎樣？

郭津生教授：非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的患病率國內外均呈上升趨勢，與糖尿病和代謝綜合征的全球性增長并行。是當前和未來慢性肝病的主要病因。過去30年中，亞太地區MAFLD的患病率呈指數級增長。2019年發表的一篇對亞洲地區超過1300萬人群數據的薈萃分析顯示，MAFLD患病率為29.62%。2018中國指南:NAFLD患病率 大于25%,其中10%-30%為非酒精性脂肪肝炎（NASH）。

NAFLD患者通常伴有中心性肥胖。但在亞洲有約10%患者為“瘦弱型NASH”，這些患者的身體質量指數（BMI）正常。

記者問：NAFLD都會發展為肝硬化和肝癌嗎？

郭津生教授：NAFLD是一個涵蓋性術語，包括連續的肝臟病理改變和病癥表現，在疾病譜中肝臟損傷和纖維化嚴重程度不同。NAFLD的臨床分期可分為單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、NASH伴肝纖維化、代償期肝硬化（有和沒有食道胃底靜脈曲張）、及失代償期肝硬化。

單獨的肝脂肪變性（脂肪肝）被稱為NAFL，如及時控制和不進展，一般預后良好。雖然傳統認為單獨NAFL不存在未來纖維化的風險，最近的研究發現22%的NAFL患者可發生纖維化，44%的患者隨著時間的推移發展為NASH；NAFLD且炎癥不足以診斷NASH的患者中也有一部分會發展為NASH或橋接纖維化。

NASH定義為一個有炎癥和肝細胞損傷的更嚴重的過程，通常伴有細胞周圍纖維化，可發展為肝硬化。無創診斷NASH肝纖維化存在不確定灰區，只能通過肝活檢病理檢查才能明確診斷。

肝纖維化的發生是NAFLD全因和肝臟相關疾病死亡的重要預測因子，并且纖維化分期越高，肝臟相關死亡風險呈指數增加。肝纖維化程度與遠期NASH病人的存活率呈反比，F3和F4患者的生存期比無肝纖維化或無NASH者分別少10、20年。因此診斷F2以上的NASH肝纖維化患者并積極治療對防止NASH進展和改善預后具有重要意義。

記者問：NASH及相關肝纖維化如何診斷呢？

郭津生教授：現有影像學技術和實驗室檢查等無創方法不能準確診斷NASH。對于NAFLD初診患者，詳細了解BMI、腰圍、代謝性危險因素、并存疾病和血液生化學指標，可以綜合判斷是否NASH高危人群。MetS、血清ALT和細胞角蛋白-18（CK-18 M30和M65）水平持續增高，提示NAFLD患者可能存在NASH，需要進一步的肝活檢組織學檢查證實。血清ALT正常并不意味著無肝組織炎癥損傷，ALT增高亦未必是NASH。肝活檢至今仍是診斷NASH的金標準。NAFLD纖維化評分FIB-4和彈性成像技術，有助于識別NASH相關晚期纖維化。

絕大多數NAFLD患者包括代償性肝硬化患者，在病程中無明顯癥狀，且通常實驗室檢查無顯著異常。一些可幾十年沒有臨床進展，一些則可能快速進展為肝硬化。目前沒有方法識別哪些患者有迅速進展的風險。臨床上可能不會意識到潛在的肝硬化的發生。

記者問：NAFLD和NASH的危險因素

郭津生教授：個體中代謝綜合征（MetS）的存在是NAFLD和NASH的最強危險因素。MetS的通常包括腰圍增粗（即肥胖），高血糖，血脂異常和高血壓（HTN）。NAFLD與MetS之間的關聯可能是雙向的，特別是對于糖尿病和HTN，這意味著不僅MetS會增加NAFLD的風險，而且NAFLD可能會增強MetS的幾種特征和合并癥。因此，NASH的有效治療可能還會有利于改善MetS的特征。MetS也是NAFLD患者不良心血管（CV）事件和總死亡率的重要驅動因素。在MetS的這些特征中，糖尿病與NAFLD的進展生物學關聯最肯定，高達75%的2型糖尿病患者具有NAFLD。與NAFLD中的非糖尿病患者相比，同時患有糖尿病和NAFLD患者NASH和晚期纖維化的患病率也更高。多年來，胰島素抵抗已被認為是NAFLD發病機制的一個組成部分，并且隨著疾病進展而惡化，NAFLD患者的患糖尿病風險也在增加。

50%的HTN患者患有NAFLD，而NAFLD與動脈硬化，心肌重塑，腎臟疾病和心力衰竭風險相關。HTN與纖維化進展密切相關;在意大利NAFLD患者的縱向隊列中，HTN患者在隨訪6.2年期間的纖維化進展的風險較高。還有證據表明拮抗腎素-血管緊張素醛固酮系統這個導致HTN的途徑，能改善NASH和肝纖維化。

纖維化的存在和階段是NASH患者預后最明顯的組織學決定因素，但脂肪性肝炎顯然是纖維化進展的驅動因素，兩者存在顯著關聯。在一項研究中，94%的4期纖維化患者有NASH，而0期纖維化患者中患NASH只有35%（P<0.001）;在這項研究中，17%的NASH患者和2%非NASH的患者存在晚期纖維化。

已經確定了幾種能增加NASH風險的遺傳風險因素。其中最具代表性的是P PNPLA3-I148M、以及HSD17B13中的剪接變體（rs72613567：TA）。

記者問：NAFLD有什么有效的治療方法？

郭津生教授：減輕體重會對NASH產生有益的影響，持續減肥對NASH患者具有長期益處，持續減輕體重10%減少肝纖維化的發生。

目前使用和進入臨床研究的藥物作用于NASH及肝纖維化的不同環節。如改善胰島素抵抗（如胰島素增敏劑過氧化物酶體增殖物激活受體-激動劑噻唑烷二酮類）；調節脂質代謝（他汀類藥物）；法尼酯X受體（FXR）膽酸軸調節（FXR激動劑奧貝膽酸）；抗氧化劑、抗炎藥物（維生素E、已酮可可堿）。

保肝藥物如水飛薊素、多烯磷酰膽堿、甘草酸二銨、還原性谷胱苷肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧膽酸或黃連素等也用于NASH治療但缺少高級別循證依據。

一些藥物在臨床試驗中取得一定效果，例如FXR激動劑（奧貝膽酸），PPAR α/ δ 激動劑（elafibrinor）和PPARα/γ激動劑,CCR2 和CCR5 拮抗劑（cencriviroc），新型胰島素增敏劑胰高血糖素樣肽（GLP）-1 有待進一步觀察安全性和療效。

記者問：NAFLD的合并癥及處理

郭津生教授：患有NAFLD的患者死于心血管疾病的可能性是肝臟疾病的兩倍，肝臟疾病主要與共患風險因素有關，包括糖尿病，HTN和肥胖。事實上，肝臟疾病僅是繼心血管疾病和惡性腫瘤后NAFLD患者死亡的第三大原因。年齡增長和代謝合并癥均增加NASH的發生率和嚴重程度。NAFLD尤其是NASH是患者產生不良心血管事件的獨立風險因素，因此NAFLD治療中應兼顧合并癥的處理。