雙胎輸血綜合征的預測和診治進展

趙曉敏，陳敘

單卵雙胎妊娠的發(fā)生率為1/250，其中3/4 的情況下為單絨毛膜雙胎（monochorionic diamniotic twin）。雙胎圍生兒死亡率比單胎妊娠高7 倍，而單絨毛膜雙胎的不良妊娠結(jié)局則明顯高于雙絨毛膜雙胎[1]，單絨毛膜雙胎最常見的并發(fā)癥是雙胎輸血綜合征（twintwin transfusion syndrome，TTTS），也是導致圍生兒死亡的主要原因，因此對單絨毛膜雙胎的產(chǎn)前監(jiān)測與管理至關(guān)重要，現(xiàn)對TTTS 的預測、治療、預后等最新進展進行綜述。

1 發(fā)病機制

TTTS 是單絨毛膜雙胎最嚴重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為9%～15%。主要表現(xiàn)為一胎兒羊水過少，最大羊水池深度（maximum vertical pool，MVP）＜2 cm，而一胎兒羊水過多（MVP＞8 cm）。盡管TTTS 的病理生理學尚未完全明確，但其發(fā)生的解剖學基礎(chǔ)是雙胎在胎盤內(nèi)存在血管之間的吻合，實際上每個單絨毛膜妊娠中都存在血管吻合，但是并不是每個單絨毛膜雙胎都會發(fā)展為TTTS[2]。單絨毛膜胎盤中有3 種主要的吻合口：靜-靜脈、動-動脈和動-靜脈。動-靜脈吻合在單絨毛膜雙胎胎盤的吻合率達90%～95%，動-動脈為85%～90%，靜-靜脈為15%～20%。動-動脈和靜-靜脈吻合都是胎盤表面的直接連接。而動-靜脈吻合中，當血管本身位于胎盤表面時，實際的吻合連接卻發(fā)生在胎盤子葉深處。動-靜脈吻合可能導致從一個胎兒到另一個胎兒血液的單向流動，如果沒有補償，可能會導致雙胞胎之間的血容量不平衡，使供血胎兒出現(xiàn)低血容量和貧血，伴有少尿和羊水過少。而受血胎兒則出現(xiàn)高血容量和多細胞，伴有多尿和羊水過多。而動-動脈吻合允許血液的雙向流動，以補償由動-靜脈吻合引起的雙胞胎間血容量的任何不平衡，從而防止TTTS 的發(fā)展或降低其嚴重程度[3-4]。除胎盤因素外，似乎還有其他因素，例如雙胞胎中腎素-血管緊張素系統(tǒng)的復雜相互作用參與了TTTS 的發(fā)展[5]。

2 TTTS 的預測

2.1 頸透明帶（nuchal translucency，NT）差異 增厚的NT 差異可有效預測TTTS，TTTS 的血流動力學改變早在孕11～14 周即可通過超聲檢測到，主要表現(xiàn)為受血兒NT 增加及兩胎兒間NT 值差異。Mogra等[6]認為NT 不一致是TTTS 的最佳預測特征[受試者工作特征曲線下面積（AUC）=0.79，95%CI：0.58～0.99]。Stagnati 等[7]總結(jié)了包括1 087 例單絨毛膜雙胎妊娠在內(nèi)的7 項研究的結(jié)果，這些研究以各種方式定義了NT 的差異：＞10%，＞20%或差異＞0.5 或0.6 mm。在單絨毛膜雙胎中，有128 例發(fā)展為TTTS，薈萃分析表明，NT 差異＞20%和NT＞第95 百分位數(shù)與TTTS 的發(fā)展有關(guān)：NT 差異＞20%陽性似然比為1.92，陰性似然比為0.65，NT＞95%陽性似然比為2.63，陰性似然比為0.85。

2.2 胎兒頂臀長（crowm-rump length，CRL）差異 CRL 差異定義為兩胎兒CRL 差異＞10%或≥10 mm。CRL 差異預測TTTS 的準確性非常低，Mogra等[6]認為CRL 對TTTS 無預測價值。另一項綜合了13 項研究的薈萃研究顯示，CRL 差異預測TTTS 的準確性非常低，其敏感度僅為15.9%，但特異度較高，為91.1%；妊娠早期單絨毛膜雙胎間CRL 差異是產(chǎn)前預測胎兒生長受限的獨立預后因素，且與胎死宮內(nèi)不良預后有關(guān)[7]。

2.3 靜脈導管（ductus venosus，DV）異常 妊娠早期DV 逆流是TTTS 最有力的預測因素。正常靜脈導管在整個心動周期中保持前向血流，心房收縮期無反向血流是其典型特征。靜脈導管A 波反向多由于右心房壓力增高導致右心房與臍靜脈間壓力差異變化所致[8]。TTTS 早期，受血兒血容量增加，心室順應(yīng)性降低，心房收縮期代償性收縮亢進，導致血流動力學變化，出現(xiàn)A 波反向。DV 逆流對TTTS 預測的敏感度為50%，特異度為87.5%[7]。文獻報道至少一胎靜脈導管A 波血流頻譜異常時，發(fā)生TTTS 的相對危險度為11.86；雙胎NT 差異＞0.6 mm 且至少一胎靜脈導管異常時，發(fā)生TTTS 的相對危險度為21[9]。

2.4 其他指標 ①胎盤生長因子（placental growth factor，PlGF）、血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）、可溶性內(nèi)皮糖蛋白（soluble endoglin，sEng）、sFlt-1/PlGF 比值。血管生成是由已有血管生成的新血管，是建立功能正常的胎盤的關(guān)鍵部分。正常的胎盤生理性血管生成取決于生長促進因子（VEGF）和胎盤來源的生長因子（PlGF）與生長抑制因子（sFlt-1）和可溶性內(nèi)皮糖蛋白（sEng）。長期以來，學者們一直強調(diào)血管生成失調(diào)是導致胎盤起源疾病（如子癇前期、胎兒生長受限和胎盤早剝）的主要原因。Chon 等[10]研究報道TTTS 患者顯示出抗血管生成狀態(tài)，其中sFlt-1、sEng、sFlt-1/PlGF 比值顯著升高，而PlGF 較低，從而證實了TTTS 的抗血管生成狀態(tài)。②胎盤動-動脈吻合。胎盤動-動脈吻合具有最大的潛在的代償功能，對TTTS 有保護作用。超聲多普勒檢測胎盤表面是否存在動-動脈吻合血管可預測TTTS 的發(fā)生及其嚴重程度。研究表明，存在動-動脈吻合者，TTTS 發(fā)生率為15%，而缺乏者TTTS 的發(fā)生率為61%（OR=8.6）。反之，25%～30% TTTS 的胎盤存在動-動脈吻合，TTTS 患者中存在動-動脈吻合者的預后較缺乏者好[11]。將動-動脈吻合缺乏作為預測TTTS 指標的問題是有時很難確定動-動脈吻合是真的缺乏還是沒有檢測到，因此需要良好的超聲技術(shù)和經(jīng)驗，具有技術(shù)局限性。

3 TTTS 的診斷和分期

3.1 診斷 TTTS 主要通過超聲診斷，及時而準確的診斷對于圍生期結(jié)局至關(guān)重要。嚴重的羊水異常是TTTS 診斷的金標準，定義為妊娠20 周前受血兒MVP＞8 cm，妊娠20 周后＞10 cm；而供血兒羊水過少，MVP＜2 cm[3]。然而，2017 年Khalil 等[12]建議在妊娠18 周之前修改TTTS 的診斷標準，因為Dekoninck等[13]通過檢測從妊娠初期到分娩前單絨毛膜雙胞胎中羊水的體積發(fā)現(xiàn)，MVP 在妊娠16～17 周時，6 cm位于第90 百分位數(shù)，而7 cm 位于第97.5 百分位數(shù)。因此，在妊娠18 周之前MVP 為6 cm 可能比8 cm更敏感。

3.2 分期 目前最常用的TTTS 分期方法仍然是1999 年發(fā)布的Quintero 分期系統(tǒng)[14]，見表1。雖然Quintero 分期系統(tǒng)存在一些局限性，比如即使在Ⅰ期或Ⅱ期仍可能出現(xiàn)胎兒心功能異常的表現(xiàn)[15]，但是，從臨床的角度來看，Quintero 分期系統(tǒng)仍得到了廣泛使用，有時TTTS 病情并非按Ⅰ～Ⅴ的順序發(fā)展，而呈跳躍式發(fā)展。胎兒宮內(nèi)死亡也可能發(fā)生在Ⅰ期，而不會發(fā)展到更晚期。

表1 TTTS 的Quinteros 分期[14]

4 TTTS 的治療

4.1 期待治療 適用于TTTS Ⅰ期，文獻報道，TTTSⅠ期妊娠婦女采用期待治療，有55%～70%的妊娠婦女保持穩(wěn)定或消退，一項系統(tǒng)性回顧和薈萃分析表明，如果采用期待方法，則從Ⅰ期到Ⅱ～Ⅴ期的進展發(fā)生率為27%，胎兒總體生存率為79%[3]。亦有文獻報道TTTS Ⅰ期妊娠婦女采用期待治療后有3/4 可保持穩(wěn)定或消退，圍生兒存活率為86%[16]。因此，許多胎兒醫(yī)學中心對TTTS Ⅰ期妊娠婦女采取保守的管理和密切的監(jiān)測，以避免不必要的干預。

4.2 胎兒鏡胎盤血管交通支激光凝固術(shù) 有Ⅰ級證據(jù)表明激光凝固術(shù)是TTTS Ⅱ～Ⅳ期最好的治療方式。一項納入了34 項研究的系統(tǒng)評價顯示，與羊膜腔引流相比，激光治療后雙胎的存活率從35%提高到65%，至少雙胎之一胎兒的存活率從70%提高到88%[17]。對于TTTS Ⅱ～Ⅳ期，胎兒鏡激光治療術(shù)是首選治療方法，包括3 種手術(shù)方式：①非選擇性血管交通支凝固術(shù)（NSLCPY），使用激光凝固全部通過兩胎兒之間隔膜的血管；②選擇性血管交通凝固術(shù)（selective laser coagulation of placental vessels，SLCPV），對經(jīng)胎兒鏡確定為雙胎之間血管交通支的血管，根據(jù)其類型有序、依次進行激光凝固，首先是動脈-靜脈交通支（供血兒動脈至受血兒靜脈），然后是靜脈-動脈交通支（供血兒靜脈至受血兒動脈），最后是動脈-動脈交通支和靜脈-靜脈交通支；③Solomon 技術(shù)，在選擇性血管交通支凝固術(shù)之上發(fā)展而來，在選擇性血管凝固的基礎(chǔ)上，對凝固點之間的胎盤區(qū)域進行連續(xù)線狀激光凝固，并連接各個凝固點[18]。Bamberg 等[3]認為Solomon 技術(shù)明顯優(yōu)于其他兩種方法，其基本原理是消融整個血管赤道并使裸眼看不到的殘余吻合口的風險降到最低。一項隨機對照研究將標準選擇性激光凝固術(shù)與Solomon 技術(shù)進行了比較，結(jié)果顯示標準選擇性激光凝固術(shù)與Solomon 技術(shù)相比，激光后的雙胎反向動脈灌注序列（twin reverse arterial perfusion sequence，TAPS）和TTTS 的復發(fā)率分別從16%和7%降低至3%和1%[4]。

4.3 羊水減量術(shù) 可作為TTTS Ⅱ期以上的一種治療方法，但是不作為一線治療，僅用于因各種原因無法進行激光手術(shù)時的一種選擇，因為羊水減量術(shù)（特別是重復進行時）增加了早產(chǎn)的風險，并且不會改變疾病的自然病史。D′Antonio 等[19]進行的薈萃分析顯示，羊水減量后胎兒存活率約為50%，與疾病發(fā)作的階段和胎齡無關(guān)，但早產(chǎn)風險明顯增加，且由此帶來的后果更加復雜。

4.4 臍帶閉塞術(shù) 通過射頻消融或雙極臍帶電凝、臍帶結(jié)扎來中斷臍帶血流減滅一胎兒的方法，當一個胎兒受到嚴重危害而分娩仍不可行時，為了提高另一胎兒存活率、改善圍生結(jié)局，可以選擇臍帶閉塞術(shù)。應(yīng)用指征應(yīng)嚴格把控，除非有影像學證據(jù)表明胎兒受到嚴重損害，例如嚴重的心室肥大、胎兒生長受限或即將死亡，否則不應(yīng)在早期TTTS 將臍帶閉塞作為一線治療[19]。

5 TTTS 的預后

嚴重的未經(jīng)治療的TTTS 死亡率極高，據(jù)報道在80%～100%之間[3]。胎死宮內(nèi)通常歸因于胎兒心臟衰竭。如果不進行治療，早產(chǎn)或極早產(chǎn)會導致圍生期死亡率升高。在活產(chǎn)的雙胞胎中，很大一部分患有TTTS 的產(chǎn)后并發(fā)癥，包括心臟和腎臟功能障礙以及多囊炎和貧血的并發(fā)癥[20-22]。而神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率也明顯高于單胎妊娠。無TTTS 的單絨毛膜雙胞胎中，嚴重神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的患病率為4%～8%。合并TTTS 的存活兒神經(jīng)發(fā)育異常的風險增加。在廣泛采用激光凝固術(shù)之前，TTTS 存活兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的發(fā)生率在17%～42%之間[23]。即使在沒有明顯神經(jīng)損傷的存活兒中，也可能會在發(fā)育方面發(fā)生一些細微的障礙，包括行為和社會情感問題，例如注意力問題和違反規(guī)則的行為。這些問題可能會對兒童的照料和教育產(chǎn)生重大影響。例如，過度活躍或不專心的行為可能會減少在教室里學習的機會，從而減少學習相應(yīng)技能的機會。到目前為止，對胎兒鏡激光手術(shù)治療的TTTS 存活兒的隨訪資料較少[24]。van Klink 等[25]總結(jié)了1999—2016 年的13 項研究，報告了激光手術(shù)后的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果，結(jié)果顯示，腦癱發(fā)病率為3%～12%，神經(jīng)發(fā)育障礙[腦癱、嚴重的認知和（或）運動遲緩（＜2 SD）/失明和（或）耳聾]的發(fā)生率為4%～18%。Spruijt 等[26]研究了TTTS 激光治療術(shù)后存活兒重度神經(jīng)發(fā)育障礙（neurodevelopmental impairments，NDI）的發(fā)生率，主要對認知和運動發(fā)育進行評估，發(fā)現(xiàn)存活兒發(fā)生嚴重的NDI 的概率為3%～6%，低出生體質(zhì)量和小于胎齡（small for gestational age，SGA）是認知評分較低的獨立影響因素（均P＜0.01），嚴重的腦損傷與運動評分降低有關(guān)（P=0.012）。患有重度NDI 的兒童中有53%出生孕周≥32 周，并且有59%顱腦超聲沒有腦部損傷的證據(jù)。由此推測，低出生體質(zhì)量、SGA 和腦損傷是神經(jīng)發(fā)育不良的危險因素，且胎齡超過32 周或沒有腦損傷均不能排除嚴重的NDI。

6 結(jié)語與展望

TTTS 的管理在21 世紀有了進一步的發(fā)展。胎盤注射的研究增進了學者們對胎盤病理生理的了解。胎兒鏡下胎盤血管激光電凝被證明是治療TTTS最好的選擇，并且在過去的十年中取得了許多進步。但胎兒鏡激光治療仍然是一種侵入性手術(shù)，具有一些不可忽視的風險。未來研究的重點是預防并發(fā)癥，例如醫(yī)源性胎膜早破、繼發(fā)性流產(chǎn)和早產(chǎn)，并尋找TTTS的無創(chuàng)治療方法。高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）已經(jīng)用于雙反向動脈灌注序列（twin reversed arterial perfusion sequence，TRAP）。目前，已有HIFU 治療TRAP 患者的病例報道，但病例數(shù)較少，保留胎兒死亡率較高。HIFU 治療必要的先決條件是在手術(shù)前開發(fā)基于超聲或磁共振成像（MRI）的所有血管吻合術(shù)的胎盤圖，在此之前，靈活的微型胎兒鏡可能會增加前壁胎盤中整個血管赤道可視化的機會，尤其是在吻合口靠近胎兒鏡的位置的情況下[3]。TTTS 產(chǎn)前管理的進步也使存活率提高，出生時胎齡增加，新生兒腦損傷的發(fā)生率降低以及嚴重的長期神經(jīng)發(fā)育障礙的減少。