白蛋白結合型紫杉醇在宮頸癌新輔助化療中的研究進展

候麗盈，劉艷，魯鵬，孫樹，李佩玲

國際婦產科聯盟（FIGO）ⅠB3 期以上宮頸癌（2018 年FIGO 分期）具有腫瘤體積大、手術切除困難、復發轉移率高等特點，行放療及根治性手術術中出血多、直腸和膀胱等并發癥多[1-2]。而新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）即放療前或手術前化療，具有縮小腫瘤體積、提高腫瘤切除率、“降低”腫瘤臨床分期、消除微轉移病灶、降低復發率及轉移率、減少傳統治療方法的并發癥等優點[1,3-5]。且NACT 聯合根治性手術治療已經被前瞻性研究證實有效，可作為局部晚期宮頸癌的另一種選擇，目前國內受放療條件的限制，采用NACT 聯合根治性手術的治療方式較普遍[3-4,6]。目前手術前化療多為2～3 個療程，化療方案尚無統一標準，常用藥物有卡鉑、順鉑、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱和表柔比星等50 余種，其中臨床最常用藥物為鉑類聯合紫杉醇類。

1 白蛋白結合型紫杉醇（nanoparticle albumin bound paclitaxel，Nab-paclitaxel）及溶劑型紫杉醇（solvent-based paclitaxel）的原理對比分析

紫杉醇是從紅豆杉樹皮或針葉中提取的四環二萜類化合物，其抗瘤原理主要為通過紫杉醇結合游離微管蛋白，促進微管蛋白裝配、抑制微管解聚而抑制腫瘤細胞有絲分裂過程，從而使癌細胞復制受到阻斷而死亡[7-9]。目前臨床常用劑型為溶劑型紫杉醇，其環上有很多疏水的取代基，導致其成為高脂溶性化合物，幾乎不溶于水，臨床應用時需聚乙烯蓖麻油和無水乙醇（1∶1）助溶[10]。而聚乙烯蓖麻油在血液內會形成微小顆粒包裹紫杉醇分子，影響腫瘤組織吸收、利用，降低抗瘤效果，且其在體內降解時會產生組胺，引起嚴重的過敏反應，需用藥前給予糖皮質激素、苯海拉明、西咪替丁等進行預處理，以減少過敏反應的發生[7]，因此其安全性受到限制。

紫杉醇新劑型Nab-paclitaxel 是以人血清白蛋白為載體及穩定劑制成的紫杉醇白蛋白凍干劑，其顆粒直徑為130 nm[11-12]。其用普通鹽溶液即可溶解，靜脈注射后，納米顆粒迅速解離成直徑約為10 nm的可溶性Nab-paclitaxel 復合物[11-12]，避免了應用聚乙烯蓖麻油等溶劑所引起的過敏、抑制腫瘤組織吸收等不良反應。且Nab-paclitaxel 主要通過白蛋白與血管內皮細胞表面的特異性白蛋白受體糖蛋白60（gp 60）相結合，通過胞吞作用轉入細胞內，從而穿透血管內皮進入細胞間隙[9,11-12]。白蛋白的主要功能是在人體中運輸營養物質，腫瘤細胞較正常細胞增殖、分化速度快，攝取營養物質多，間接地增加了腫瘤組織對藥物的吸收、利用，使Nab-paclitaxel 在腫瘤組織內聚集，提高紫杉醇的靶向性，白蛋白還能夠加強富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC）的腫瘤細胞攝取更多的紫杉醇[9-12]，從而加強Nab-paclitaxel 的抗瘤效果。可見Nab-paclitaxel 彌補了溶劑型紫杉醇的各種缺點，且腫瘤組織利用率高，具有較高的有效性及安全性。

2 Nab-paclitaxel 及溶劑型紫杉醇在宮頸癌NACT 中的療效對比分析

2005 年美國食品藥品監督管理局（FDA）首次批準Nab-paclitaxel 用于治療聯合化療失敗的轉移性乳腺癌及輔助化療6 個月內復發的乳腺癌[13]。隨后其作為單藥方案治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌和卵巢癌等也有多項研究報道，均取得較好的治療效果，且耐受性較好[14-16]。有研究報道Nab-paclitaxel 單藥用于晚期或復發性宮頸癌中的療效（28.6%）優于單藥溶劑型紫杉醇的療效（17%）[17-18]。然而Nab-paclitaxel 用于宮頸癌NACT中的研究國內外報道較少。

陳漢華等[19]將104 例巨塊型（≥4 cm）宮頸癌Ⅰb2 期或Ⅱa 期（FIGO 分期2009 年）患者隨機分為2 組，分別給予Nab-paclitaxel 聯合順鉑方案（治療組）及紫杉醇聯合順鉑方案（對照組）進行NACT 治療，3 周為一療程，給予1～2 個療程化療，停藥2 周后進行手術治療。研究結果顯示與對照組相比，治療組腫瘤直徑縮小更顯著（P=0.001），手術時間明顯縮短（P=0.003），術中出血量明顯減少（P=0.000），差異均有統計學意義；治療組術后1 年復發率（3.85%）低于對照組（15.38%），差異有統計學意義（x2=3.983，P=0.046）。可見Nab-paclitaxel 抗瘤效果更好，在“降低”腫瘤臨床分期、增加腫瘤切除率、降低手術難度方面更具優勢，改善宮頸癌患者短期預后更為樂觀。姚瑤[20]對80 例宮頸癌患者進行前瞻性研究分析，觀察組應用Nab-paclitaxel 聯合順鉑方案化療，對照組應用溶劑型紫杉醇聯合順鉑方案化療，2 組患者外周血中腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細胞介素4（interleukin-4，IL-4）、IL-17 水平治療前差異無統計學意義，治療后均下降，觀察組患者外周血TNF-α、IL-4、IL-17 水平[（1.02±0.23）μg/L、（0.39±0.08）μg/L、（0.48±0.07）μg/L）]低于對照組[（1.57±0.32）μg/L、（0.57±0.16）μg/L、（0.61±0.09 μg/L）]，差異有統計學意義（P＜0.05）。其中，TNF-α 可促進腫瘤細胞的增殖及腫瘤的形成，IL-4 會抑制細胞毒性T 淋巴細胞（cytotoxiclymphocyte，CTL）對腫瘤細胞的直接殺傷作用，IL-17 可參與許多慢性炎癥反應及腫瘤的形成，可見Nab-paclitaxel 可更顯著地改變腫瘤微環境，抑制腫瘤細胞增殖、改善機體對腫瘤細胞的免疫殺傷作用，從而較溶劑型紫杉醇實現更好的抗瘤效果。

朱冰鷗等[21]對Nab-paclitaxel 及溶劑型紫杉醇在中晚期宮頸癌中NACT 的療效進行了回顧性分析，結果顯示Nab-paclitaxel 的縮瘤率更高，且Nabpaclitaxel 組血清中相關腫瘤標志物[鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC-Ag）]、血管新生指標[缺氧誘導因子1α（HIF-1α）、血管內皮生長因子（VEGF）]顯著降低。HIF-1α 可誘導VEGF 表達增加，VEGF 與血管新生、腫瘤組織病理分級及淋巴結轉移呈正相關[4,22-24]，可見Nab-paclitaxel 能在一定程度上降低腫瘤惡性度及淋巴結轉移率，具有抗新生血管形成、抑制腫瘤復發、轉移的作用，但朱冰鷗等[21]的研究并未對無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）進行臨床數據統計。Li 等[25]對晚期或復發宮頸癌患者行Nab-paclitaxel 聯合奈達鉑（NDP）化療，并進行短期隨訪，其中位隨訪時間為12.0 個月（95%CI：0.7～38.4 個月），發現中位PFS 為9.1 個月（95%CI：2.4～15.8 個月）、中位OS 為16.6 個月（95%CI：12.6～20.6 個月），而應用紫杉醇聯合NDP 治療，中位PFS 為7.5 個月（95%CI：5.7～9.4 個月），中位OS 為15.7 個月（95%CI：9.4～21.9 個月），證實在改善宮頸癌患者生存期方面，Nab-paclitaxel比溶劑型紫杉醇更具優勢。然而因隨訪時間較短，Nab-paclitaxel 的遠期療效及預后尚待進一步研究。

3 Nab-paclitaxel 及溶劑型紫杉醇在宮頸癌NACT 中的不良反應對比分析

目前紫杉醇的不良反應主要包括骨髓抑制（白細胞總數下降、中性粒細胞減少、貧血）、過敏反應（蕁麻疹等）、脫發、胃腸道反應（惡心、嘔吐）、周圍神經病變、肝腎功能損害等。陳漢華等[19]的研究發現，治療組患者蕁麻疹、低血壓發生率均小于對照組（蕁麻疹：17.31% vs.34.62%，低血壓：9.62% vs.25%），差異有統計學意義（P＜0.05）。劉莉娟[26]在Nabpaclitaxel 用于晚期宮頸癌患者的療效研究中發現，Nab-paclitaxel 組的不良反應（蕁麻疹、低血壓、腎功能損害等）發生率（6%、6%、16%）均低于溶劑型紫杉醇組（22%、16%、56%），差異有統計學意義（P＜0.05）。McGuire 等[17]選擇50 例晚期或復發性宮頸癌患者行溶劑型紫杉醇單藥化療，用藥前給予地塞米松、苯海拉明、雷尼替丁進行預處理，發現其主要不良反應為骨髓抑制，3～4 級骨髓抑制發生率約高達40%，而Alberts 等[18]對35 例晚期或復發性宮頸癌進行Nabpaclitaxel 單藥化療，未對患者進行用藥前預處理，發現其主要不良反應亦為骨髓抑制，但3～4 級骨髓抑制發生率僅約10%，其中僅發生了1 項4 級不良反應，為中性粒細胞減少。2 種藥物的詳細不良反應發生率對比見表1。

表1 Nab-paclitaxel 及溶劑型紫杉醇的不良反應發生率對比

綜上，與溶劑型紫杉醇相比，Nab-paclitaxel 降低了過敏反應發生率及嚴重骨髓抑制的發生率，增加了胃腸道反應及外周神經毒性發生率，胃腸道不良反應可通過服用胃復安、格拉司瓊等緩解，根據《婦瘤紫杉類藥物專家共識》[27]推薦，神經毒性不良反應通過使用谷胱甘肽、鈣鎂合劑、鈉離子通道阻滯劑（卡馬西平）、氨磷汀（阿米斯汀）和度洛西汀等藥物可緩解。McGuire 等[17]和Alberts 等[18]在研究中還發現，將紫杉醇類藥物劑量進行調整后，骨髓抑制等不良反應得到改善，證實紫杉醇類藥物引起的不良反應為劑量限制型，建議臨床在其后續應用中可通過調整藥物劑量以盡量減少嚴重不良反應的發生。《婦瘤紫杉類藥物專家共識》[27]推薦一旦發生骨髓抑制不良反應，應按照相關指南[28]進行處理，按不良反應級別對紫杉醇進行減量，根據患者情況必要時可輸注成分血或全血、預防或治療性使用抗生素等。總之，Nab-paclitaxel 的毒性反應無增加，重度不良反應反而有所下降。

4 結語與展望

NACT 分為動脈插管介入方式化療（intra-arterial chemotherapy，IAC）和靜脈全身化療（intravenous chemotherapy，IVC）2 種途徑。IVC 是指在手術或放療前通過靜脈給藥縮小腫瘤體積和增加放療敏感性[29]。IAC 是指在手術或放療前，采用動脈穿刺的方式，在宮頸癌患者兩側的子宮動脈上端或者其他的癌灶供血動脈處插入專用的導管，造影后確認腫瘤部位及主要供血動脈，再注入化療藥物，然后使用明膠海綿栓塞子宮動脈及腫瘤供血動脈，進行新輔助化療，減少了肝臟首過消除效應，使腫瘤組織內化療藥物濃度更高，更好地實現縮小腫瘤體積、降低腫瘤臨床分期的效果[22，30-31]。目前，IVC 在臨床的應用最為廣泛，效果亦較顯著。近年Zhao 等[32]、黃悅來等[33]、張留苗等[31]對IAC 治療宮頸癌的療效進行了深入研究，結果顯示IAC 組療效（疾病緩解率分別為66.35%、84.31%、88.0%）優于IVC 組（疾病緩解率分別為60.81%、66.67%、70.0%），且可更高效地抑制VEGF。經上文介紹，Nab-paclitaxel 的抗瘤效果及對VEGF 的抑制作用顯著優于溶劑型紫杉醇，現宮頸癌經動脈介入NACT 方案主要為紫杉醇+卡鉑，Nabpaclitaxel 是否可用于宮頸癌經動脈介入NACT 以提高藥物抗腫瘤效果，減少全身不良反應，進一步改善患者預后，有待進一步研究。此外，Nab-paclitaxel 因無需化療前抗過敏預處理，且輸注時間短（約30 min），使得總體化療時間顯著縮短、日間化療成為可能，依從性好的患者可實現當晨入院、治療后當日出院，從而提高患者生活質量、就醫體驗，也可使病床周轉率及醫療資源利用率得到提升。

綜上所述，Nab-paclitaxel 是宮頸癌NACT 中的一種新型藥物，其治療效果優于溶劑型紫杉醇，可更大程度地縮小腫瘤體積，“降低”腫瘤FIGO 分期，從而提高腫瘤切除率，縮短手術時間、減少術中出血及并發癥，降低腫瘤近期復發率，改善短期預后。其過敏相關不良反應及重度骨髓抑制發生率相對降低。目前Nab-paclitaxel 主要應用于宮頸癌經靜脈介入NACT，療效有待臨床醫師進一步研究。