活血化瘀中藥改善代謝相關脂肪性肝病的研究進展

王思鑒，袁若蘭，沈佳妍，王丹，陳倩，劉夢揚，王濤（天津中醫藥大學中醫藥研究院，天津 301617）

代謝相關脂肪性肝?。╩etabolic dysfunctionassociated fatty liver disease，MAFLD），也曾稱為非酒精性脂肪肝病，是指除酒精和其他明確的肝損傷因素以外，由代謝紊亂誘發的以肝細胞脂肪變性和脂肪蓄積為特征的肝臟疾病[1]。MAFLD是一種由遺傳和環境等相關因素引起的代謝應激性肝損傷，已成為全球第一大慢性肝病[2]。流行病學研究表明，MAFLD 與多種疾病相關，是2型糖尿病、高血壓和心腦血管疾病及惡性腫瘤等多種疾病的危險因素，MAFLD 造成的疾病負擔已經成為世界性難題[3]。目前全球成人MAFLD患病率高達25%，并且其臨床發病率仍然有繼續增加的趨勢，給社會、人類健康和經濟方面帶來了嚴重負擔[4]。

目前MAFLD 發病具體機制尚未明確，現代醫學研究表明胰島素抵抗、脂質代謝紊亂、線粒體功能障礙及氧化應激損傷是MAFLD 的主要誘因。通常情況下，MAFLD 患者最初并無臨床癥狀，但若未及時發現并干預，隨著時間的推移，MAFLD 往往會發展成為嚴重的肝纖維化和肝硬化[5]。到目前為止，全球范圍內尚未批準任何藥物用以治療MAFLD，因此預防和治療MAFLD已成為研究和開發領域的熱點和難點。中醫整體恒動和辨證論治的防治理念，使得中醫藥在MAFLD 的臨床治療，尤其是改善身體癥狀方面具有獨特優勢。中藥多成分和多途徑的特點，在臨床實踐中發揮了重要作用。

盡管古代中醫學中對MAFLD 沒有明確的記載，但按照其發病特點和臨床表現，將其歸屬于“脅痛”“肝著”“痰瘀”等范疇，痰瘀互結于肝是該病的主要證型和基本病機[6]。此外，多數臨床研究表明MAFLD 患者存在血液流變學異常，血液呈現濃、黏、聚的特點，可以作為MAFLD 痰瘀互結證的指標之一[7]。中醫依據辨證論治的原則可從祛痰，化瘀，或統籌兩者進行配伍用藥，具有一定的臨床療效。本文從化瘀角度對近年來活血化瘀中藥有效組方及活性成分進行歸納總結，為治療MAFLD 的臨床用藥及新藥研發提供思路和參考。

1 中醫對MAFLD 的認識

現代醫學已經證明MAFLD 與飲食（如高脂、高膽固醇、高糖）、生活方式和遺傳背景等多種因素相關，但對MAFLD 的發病機制目前缺乏統一的定論。陸健等[8]按照腎為先天之本等中醫理論，將本病解釋為脾腎兩虛為其本，痰濕血瘀為其標。陳冠林等[9]分析此病的形成與肝脾腎均相關，具體而言，肝郁氣滯，肝臟疏泄不暢，腎臟氣虛虧損。此外，施欽柔等[10]認為痰、濕、瘀、積均是MAFLD 的病理因素，其中痰濁和瘀血起關鍵性作用。彭孟云等[11]認為本病的病機主要為脾失健運，脾臟無力運化水谷精微，故內生水濕而聚為痰，痰瘀互結阻于肝絡而致病。經過歷代中醫的不斷總結，MAFLD 為本虛標實之病，病位在肝，與肝、脾、腎等臟器密切相關。以中醫理論辨證分析，本病主要是肝之疏泄失司，肝氣郁結，血絡不暢和痰瘀阻滯所致；各種致病因素導致人體肝脾器官功能出現障礙，機體氣血運行異常，痰濁和瘀血積累于脅下，脈絡循環出現問題，最終形成病癥[12]。雖然MAFLD 呈現慢性病理過程，在不同時期涉及濕熱郁滯和肝腎陰虛，但痰瘀痹阻肝絡的病因病機貫徹始終，痰瘀互結是MAFLD 發生及發展的關鍵。

2 活血化瘀復方中藥在治療MAFLD 中的應用

鑒于痰瘀是MAFLD 的重要病因病機，活血化瘀藥用于調節MAFLD 的各個階段，效果顯著，是臨床治療MAFLD 的常用藥。

四物湯是活血化瘀治療的基礎方。四物湯中川芎、熟地、當歸、赤芍四物均具有養血和補血的功效，而桃紅四物湯是以四物湯作為基本方，并添加桃仁和紅花兩味主藥，從而突出了活血化瘀的功效。王海燕等[13-14]運用MAFLD 大鼠模型探究二陳湯合用于桃紅四物湯的藥理學作用。研究結果表明，該合用組方可通過緩解胰島素抵抗、減少肝脂質沉積、抗肝纖維化，改善血液“濃、黏、凝、聚”等狀態，在一定程度上改善MAFLD。另有研究發現，二陳湯和桃紅四物湯合用通過下調腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6），抑制炎癥反應，改善MAFLD[15]。

血府逐瘀湯以桃紅四物湯作為基礎方，外加四逆散組成，是主治血瘀證的代表方，具有活血化瘀、行氣止痛和理氣疏肝的功效。臨床應用血府逐瘀湯治療MAFLD 患者，與治療前相比，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、谷氨酸氨基轉移酶（ALT）、三酰甘油（TG）和總膽固醇（TC）均顯著降低[16]。亦有研究表明血府逐瘀湯可改善肝功能和降低血脂水平，對MAFLD 療效顯著[17]。在作用機制方面，血府逐瘀湯能顯著降低MAFLD大鼠肝組織中肝X 受體α（LXRα）的表達，從而抑制與脂質合成相關基因的表達，降低脂質在肝臟的沉積；此外，血府逐瘀湯還能夠通過調節p38-MAPK 信號通路，顯著減少肝小葉炎癥及脂肪變性[18-19]。宋麗等[20]研究結果揭示血府逐瘀湯抗MAFLD 的作用機制與其抑制中性粒細胞趨化密切相關。近期研究發現血府逐瘀湯和加味二陳湯合用能夠下調基質金屬蛋白酶-9（MMP-9），抑制白細胞介素-1β（IL-1β）和TNF-α的活化，進而改善MAFLD 小鼠血脂和肝功能[21]。

膈下逐瘀湯具有行氣止痛和活血化瘀的功效。臨床研究表明膈下逐瘀湯加減對MAFLD 具有良好的治療效果[22]。楊銀花等[23]研究發現膈下逐瘀湯能夠改善MAFLD 大鼠肝臟脂質代謝紊亂和血液流變學指標。藥理學研究顯示膈下逐瘀湯通過下調CD62p、降低血小板活化和改善血流狀態，降低MAFLD 大鼠肝臟脂質沉積[24]。陳靈等[25]研究發現膈下逐瘀湯聯合鱉甲煎丸能顯著降低透明質酸酶（HA）、層黏蛋白（LN）、ALT、總膽紅素（TBIL）和谷氨酰轉肽酶（GGT）水平，改善代償期肝硬化患者肝功能。除此之外，鄧靜等[26]報道膈下逐瘀湯加減方在58 例慢性乙型肝炎患者中臨床效果顯著。

臨床上應用自擬活血祛濕方治療MAFLD 也顯示出明顯效果，此方通過調控Toll/NF-kB 信號轉導，抑制誘導因子-1α（HIF-1α）的表達，減少脂肪性肝炎和肝纖維化[27]；通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）和下調固醇調節元件結合蛋白1c（SREBP-1c）降低脂質合成相關基因的表達，調節血脂和抗氧化，改善肝臟病理狀態[28]。此外，臨床應用自擬疏肝化瘀湯和四合湯加減也取得了較好的治療效果，使MAFLD 患者肝功能和血脂水平得到明顯改善[29-30]。可見，活血化瘀復方主要是通過抑制炎癥、改善血液流變學異常和降低脂質合成等方面來緩解MAFLD。

3 活血化瘀單味中藥在治療MAFLD 中的應用

活血化瘀藥的主要功效是活血化瘀、通利血脈和消散淤滯，適用于治療血瘀癥。近年來藥理學研究表明此類單味藥具有調節代謝紊亂、促進機體血液流變學和改善微循環等作用，對MAFLD 有一定的治療效果。這里針對方劑中出現頻率較高的單味中藥，特別是活血化瘀類藥食同源的單味藥在治療MAFLD 方面的研究進展進行總結。

3.1 山楂

山楂為薔薇科植物山里紅或山楂（Crataegus pinnatifidaBge）的成熟果實，酸、甘、微溫，具有活血祛瘀、溫腎和消食健脾等功效。研究結果表明山楂水提取物通過降低TC、TG、AST 和ALT，對MAFLD 發揮治療和保護作用[31]。體外實驗表明山楂提取物對成熟分化的3T3-L1 具有顯著降低TG 的作用，體內實驗表明山楂提取物通過上調PPARα，促進脂肪酸的β氧化，改善MAFLD[32-33]。此外，研究表明山楂葉總黃酮可以顯著上調核因子E-2 相關因子2（Nrf2），血紅素氧合酶1（HO-1）和NAD（P）H 依賴的醌氧化還原酶1（NQO1）的mRNA 和蛋白的表達，進而改善MAFLD 大鼠中脂質沉積和肝脂肪變性；另有研究發現山楂葉總黃酮是通過調節脂肪酸合成酶（FAS）、激素敏感性脂肪酶（HSL）和SREBP-1c 的轉錄水平，改善MAFLD[34-35]。Vitexin 是山楂的主要黃酮類成分之一，結果顯示Vitexin 能改善高脂飲食（HFD）誘導的MAFLD 小鼠的脂蓄積，其機制是抑制TLR4/NF-κB 信號傳導，降低SREBP-1c、FAS、乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）等脂肪酸相關合成蛋白的表達[36]。山楂中的多酚類成分主要通過調節肝臟中AMPK/SREBP-1c、COX-2/Nrf2 和Bax/Bcl-2 信號通路，調節脂質異常代謝[37]，山楂通過抑制脂合成、促進脂水解、抑制凋亡和炎癥反應，改善MAFLD。

3.2 丹參

丹參為唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhizaBge.）的干燥根和根莖，苦、微寒，具有活血祛瘀等功效。高峰等[38]研究表明丹參具有改善微循環障礙，增加肝血流量，增強免疫功能等藥理作用。藥理學實驗揭示丹參一方面通過降低血清中IL-6 和TNF-α水平，抑制肝細胞炎癥反應；另一方面通過抑制脂肪生成相關基因的表達，降低肝細胞胞漿脂滴的蓄積[39-40]。丹參還通過上調PPARα，促進肝臟中脂肪酸氧化，降低肝組織中的脂質含量[41]。此外，丹參多糖聯合益生菌通過調節腸道微生物，改善胰島素抵抗，緩解MAFLD 小鼠的肝脂肪變性[42]。

研究表明丹參酮和總酚酸是丹參中治療MAFLD 的主要活性成分，兩者通過增強脂質代謝和抗脂質過氧化改善MAFLD。其中丹參酮激活蛋白激酶B（Akt），抑制p38 MAPK，緩解氧化應激和抑制細胞凋亡[43]；隱丹參酮通過激活AMPK/SIRT1 和Nrf2 信號通路改善肝損傷；另外體內和體外實驗共同證明丹參酮Ⅰ具有抑制脂質生成的作用。丹參素則可以通過調節Nrf2/HO-1 和PI3K/Akt 信號通路改善氧化應激損傷[44]。另有研究報道丹酚酸通過阻斷STAT-3/SREBP-1c 信號傳導，改善肝臟脂質代謝；丹酚酸A 和丹酚酸B 通過調節TXNIP/NLRP3、TXNIP/ChREBP 和SIRT1/HMGB1信號通路，抑制肝臟脂質積聚和炎癥反應[45-46]?；诰W絡藥理學方法對丹參進行分析，結果顯示丹參酮、丹酚酸B 和丹參素等6 種潛在的活性成分可能有助于丹參改善MAFLD，可能涉及的分子靶標有PPARα、細胞色素P450 1A2（CYP1A2）和基質金屬蛋白酶2（MMP2）[47]。提示丹參可通過改善血液微循環、調節脂合成、氧化應激和炎癥相關信號通路，有效緩解肝脂肪變性和炎癥。

3.3 姜黃

姜黃為姜科植物姜黃（Curcuma longaL）的干燥根莖，辛、苦，溫，具有行氣破瘀的功效。在雙盲隨機對照臨床試驗中，與安慰劑組相比，MAFLD 患者以補充劑的形式攝入姜黃，顯著降低了血清葡萄糖、胰島素和瘦素的水平，有助于改善MAFLD 的并發癥[48]。姜黃素是姜黃中的天然多酚化合物，具有抗氧化和抗炎作用，藥理實驗證明姜黃素通過調節轉化生長因子-β1（TGF-β1）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的表達，改善MAFLD[49]。姜黃素還可以通過降低小鼠肝臟中SREBP-1c 的表達，影響肝臟內質網應激和脂質代謝紊亂，進而減緩肝臟纖維化疾病的發生發展[50]。研究表明姜黃素能抑制脂肪分解，即抑制游離脂肪酸（FFA）的產生，從而改善胰島素抵抗和線粒體功能障礙，抑制脂肪生成，減少炎癥，纖維化和氧化應激[51]。此外，姜黃素通過降低LXRα、SREBP-1c、ACC 和FAS 的表達，改善高果糖誘導的高脂血癥和肝臟脂肪變性，減緩MAFLD 向非酒精性肝炎（NASH）的進展[52]。體外研究也表明姜黃素通過促進AMPK 磷酸化降低油酸誘導的脂蓄積[53]。姜黃素能通過改變腸道微生物菌群的組成和豐度，緩解MAFLD 大鼠肝脂肪變性[54]。有研究表明姜黃素在巨噬細胞中通過TLR4/MYD88/NFKB1 和P2X7 信號傳導，抑制NLRP3 炎性小體的激活，從而避免炎癥反應和纖維化的發生[55]。因此，姜黃可能通過激活AMPK、Nrf2 和核受體轉錄調節脂質代謝和氧化應激，同時通過抑制NLRP3 炎性小體和調節腸道菌群緩解肝脂肪變性。目前姜黃素膠囊正在進行2/3 期臨床試驗，但是在MAFLD 患者中的治療作用仍需進一步的驗證。

3.4 三七

三七是五加科植物七[Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen]的干燥根，甘、微苦，溫，具有止血不留瘀、化瘀不傷正的特點，為止血之要藥。三七具有減輕肝細胞損害和緩解肝臟脂肪變性的藥理學作用，常與丹參配伍合用[56]。三七粉具有明顯的降脂以及提高胰島素信號轉導的作用，能阻斷高脂、胰島素抵抗、氧化應激與MAFLD 之間的循環[57]。體外實驗表明生三七和其炮制品通過下調固醇調節元件結合蛋白2（SREBP-2）和羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，上調膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1），顯著降低LO2 細胞中的TC 和TG含量[58]。Compound K 和人參皂苷（Rg1）是三七總皂苷的主要代謝產物，單獨或聯合使用可能通過抑制基質金屬蛋白酶抑制因子-1（TIMP-1）和Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）的表達，改善由高脂飲食（HFD）引起的肝功能損害[59]。臨床研究結果揭示三七總皂苷聯合水飛薊素治療MAFLD 療效顯著，與對照組相比，治療組血清TNF-α、成纖維細胞生長因子（FGF-21）、TXNIP、TG、TC、ALT 和AST 顯著降低，肝脂肪變性得到有效緩解[60]。以上研究表明三七通過調節脂質過氧化，內質網應激和胰島素抵抗來防治MAFLD。

3.5 紅曲

紅曲（Monascuspurpureus Went）是曲霉科真菌紅曲霉的菌絲體，甘、微溫，具有健脾消食和活血化瘀的功效。臨床研究表明功能性紅曲米以膳食補充劑的方式添加到飲食中，可以顯著降低高脂血癥患者中的血脂水平（TC、TG、LDL-C），其作用機制可能是與抑制膽固醇合成酶相關[61]。動物實驗證明紅曲霉素可以通過調節腸道菌群改善脂質代謝紊亂[62]，還有研究表明紅曲影響初級膽汁酸生物合成、嘧啶代謝、谷胱甘肽代謝、甘氨酸等代謝途徑，調節脂質穩態，除此之外，紅曲通過上調PPARα、下調NF-kB，促進脂肪酸β氧化，改善MAFLD[63-64]。

研究表明低脂紅曲粉在高脂血癥倉鼠模型中具有降血脂和安全性高的優點[65]。Monacolin K（洛伐他?。┖虶amma-Aminobutyric Acid（GABA）是紅曲米的主要活性成分，在隨機對照雙盲臨床試驗中，富含Monacolin K 和GABA 的紅曲米可顯著降低高脂血癥患者血清中脂質的含量[66]。近期研究發現，作為紅曲的主要活性組分，他汀類藥物能夠通過抑制LXR 的核轉錄及促進神經軸突生長抑制因子-B 受體（NgBR）介導的AMPK 激活降低小鼠肝臟的脂質蓄積[67]。Yellow pigments monascin（MS）和 Ankaflavin（AK）是紅曲菌發酵產品中的次生代謝產物，通過促進AMPK 磷酸化，抑制與脂肪變性相關的mRNA 表達和炎性細胞因子的分泌，上調法尼酯X 受體（FXR）、PPARγ、PPARa和過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1（PGC-1α）的表達，改善MAFLD[68]。因此，針對脂代謝異常的患者，可使用MS 和AK 的功能性食品作為改善劑，降低患病風險。

3.6 紅花

紅花為菊科植物紅花（CarthamustinctoriusL.）的干燥花，辛、溫，具有活血化瘀和通經止痛的功效。臨床研究表明丹紅注射液（丹參和紅花）具有改善MAFLD 患者血液微循環和降低血脂的作用[68]。實驗研究表明丹紅注射液顯著降低HFD 誘導MAFLD 大鼠血清中的TG 和TC，通過抑制脂質生成和增加其氧化水平，改善脂代謝紊亂（降低FAS 和HMGR，促進CPT1 和PPARα相關基因的表達）[70]。此外，有研究表明紅花提取物通過調節炎癥反應和氧化應激，發揮降血脂的作用[71]。基于網絡藥理學研究發現紅花可能通過調節胰島素信號通路，改善MAFLD[72]。

3.7 其他單味中藥

研究表明銀杏葉提取物通過調節血脂異常，改善肝功能和脂肪變性，減少炎癥程度，預防和治療MAFLD，作用機制可能與增加總脂肪酶活性，促進TG 的水解和氧化相關[73]。當歸水提取物和當歸多糖能改善HFD 誘導的小鼠肝脂肪變性以及油酸誘導的HepG2 細胞脂蓄積，作用機制是通過下調CD36、甘油二酯酰基轉移酶2（DGAT2）和SREBP-1c 裂解入核，降低脂合成相關靶基因的表達[74]。鹽酸益母草堿（益母草的天然活性成分）通過調節AMPK/SREBP-1c 信號通路，發揮抑制肝脂肪變性，炎癥和纖維化的肝保護作用[75]。牡丹皮（Paeonia suffruticosaAndr）及其活性成分（丹參素和丹皮酚）通過影響AMPK、SREBP-1c、FAS、LXRα、CYP7A1和ATP 結合盒轉運蛋白A1（ABCA1）的表達，參與脂肪酸合成，緩減肝脂肪變性[76]。

4 總結與展望

MAFLD 是一種與內臟肥胖和代謝綜合征密切相關的肝臟損害性疾病，已成為肝硬化和肝癌的主要病因。MAFLD 屬于多發性和高發性疾病，其諸多危害及逐年升高的發病率，凸顯了開發預防和治療該病新療法的重要性。MAFLD的臨床治療主要包括藥物干預和生活方式的改變，但目前沒有明確的臨床用藥。研究發現，活血化瘀類中藥在治療MAFLD 具有廣闊的應用前景，本文對常用活血化瘀中藥改善MAFLD 的藥理分子機制研究進行了總結（見表1）。發現其有效成分主要為黃酮類和酚酸類化合物，可能通過抑制細胞凋亡、抗炎、抗氧化應激、調節脂質代謝異常和腸道菌群等改善MAFLD。此外，在眾多藥物中，具有活血化瘀功效的藥食同源中藥（山楂、紅曲和姜黃等）表現出了突出的藥效和獨特優勢。

表1 活血化瘀單味藥防治非酒精脂肪肝作用機制及分子靶點Tab 1 Molecular target and mechanism of blood-activating and stasis-eliminating herbal medicine on MAFLD prevention and treatment

本文重點總結討論了活血化瘀藥食同源中藥的近期研究進展，表明基于活血化瘀類中藥開發新型抗MAFLD 的前導化合物或者藥食同源膳食補充劑具有重要的應用價值，為其在改善MAFLD 的臨床用藥、新藥研發及相關保健品開發方面提供參考和科學依據。