乳腺癌血清TPS、CA153、VEGF水平及意義

劉瑞杰 程樹杰 魏淑強 朱月明 王作醒

在我國高居女性惡性腫瘤發病率首位的是女性乳腺癌，同時是女性因癌癥而導致死亡的最常見原因之一[1]。提高女性乳腺癌的早預防、早診斷及早治療是目前腫瘤學專業關注的重點[2]。早期乳腺癌患者不具備典型的臨床表現和體征，不易早期發現，難以引起重視，常通過體檢或乳腺癌篩查發現。實踐證明，能夠有效提高乳腺癌患者生存率和降低死亡率因素不完全在于治療方式。如何提高乳腺癌危險預測及更多地發現早期乳腺癌患者，是乳腺癌防治的關鍵問題。雖然目前乳腺癌患者主要通過影像學檢查，但是影像學診斷方法各有優勢，卻因各種因素的干擾而存在一定的局限性。眾所周知，血清腫瘤標志物具有檢測快捷、簡單易行、無創、而且能夠持續監測變化情況[3,4]。已被美國臨床生化科學院檢驗醫學實踐指南推薦的在臨床上用于乳腺癌診斷的血清腫瘤標志物包括:特異性組織多肽抗原(tissue polypeptide specific antigen,TPS)、糖類抗原153(carbohydrate antigen 153,CA153)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen CEA)、組織多肽抗原(tissue polypeptide antigen ，TPA)等。有報道特異性TPS、CA153和血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等多種標志物在腫瘤的發生、發展及預后中扮演重要角色[5-7]。為探討血清TPS、CA153、VEGF水平變化在乳腺癌患者中的檢測價值及預測情況，本研究通過對43例乳腺癌患者和同期43例健康體檢者檢測血清中TPS、CA153、VEGF水平變化，探討其臨床意義，以期為乳腺癌的早期篩查及診斷提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取保定市第四中心醫院2018年2月至2019年2月收治并接受輔助化療治療的43例乳腺癌患者作為研究對象，乳腺癌患者均經過病理學診斷并確診。乳腺癌組中，年齡28～65歲，平均年齡(49.7±5.3)歲；病程1～3年。同時，取同期于體檢中心經健康體檢合格的43例健康女性為健康對照組，年齡29～66歲，平均年齡(50.3±4.4)歲。2組性別比、年齡等差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 乳腺癌納入標準：①年齡>18歲，女性，民族不限；②細胞學或病理診斷確診為乳腺癌(術前或術后)；③具備完整的臨床資料；④患者無妊娠、感染、糖尿病、肝腎功能不全、充血性心力衰竭等疾病；⑤為初治的乳腺癌根治手術或術后接受化療患者且未進行放療及免疫治療等；⑥病情長短不限，分期不限；⑦既往無其他惡性腫瘤病史；⑧患者知情同意接受入組試驗且均簽署知情同意書。

1.2.2 對照組入組標準：①年齡>18歲，女性，民族不限；②同時期在我院體檢的健康女性，具備完整的臨床資料；③無妊娠、感染、糖尿病、肝腎功能不全、充血性心力衰竭等疾病；④既往無其他惡性腫瘤病史；⑤知情同意。

1.2.3 排除標準：①患者同時患有其他惡性腫瘤；②患者存在精神異常者或有嚴重的糖尿病、心臟病等基礎疾病影響治療效果；③患者不配合治療或者不愿入組參加研究。

1.3 血清TPS、CA153、VEGF測定 抽取乳腺癌患者化療前和化療1年后的空腹靜脈血3～5 ml，室溫自然凝固10～20 min后常規離心處理，保存備用；以同樣的方式抽取健康對照組清晨空腹靜脈血3 ml，離心處理，備用。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒檢測血清TPS和VEGF及CAl53水平，嚴格按照試劑盒說明步驟進行操作，每次重復測定3次，并取平均值，檢測試劑盒由RayBiotech公司提供。

2 結果

2.1 2組乳腺癌患者血清TPS、CA153、VEGF表達水平比較 與健康對照組相比，乳腺癌患者血清中TPS、CA153及VEGF水平明顯增高，差異均有統計學意義(P<0.001)。見表1。

表1 2組乳腺癌患者血清TPS、CA153及VEGF水平比較

2.2 血清TPS、CA153、VEGF檢測對乳腺癌診斷價值 血清TPS+CA153+VEGF的敏感性為96.8%，特異性為91.7%，陽性預測值為98.7%，陰性預測值為84.5%，三者聯合檢測的敏感性、特異性、陽性預測值以及陰性預測值均明顯高于任一單項檢測和兩兩聯合檢測(P<0.05)。見表2。

表2 血清TPS、CA153、VEGF聯合檢測對乳腺癌的診斷價值 %

2.3 乳腺癌患者化療1年后復發與未復發血清TPS、CA153、VEGF比較 通過來院復查和電話隨訪的方式對化療1年的患者進行隨訪調查，出現腫瘤復發情況12例，未復發31例；復發乳腺癌患者血清TPS、CA153、VEGF水平顯著高于未復發患者(P=0.0025，P=0.0011，P<0.001)。見表3。

表3 乳腺癌患者術后1年復發與未復發血清TPS、CA153、VEGF比較

2.4 相關性分析 將乳腺癌組患者化療前血清TPS水平和CA153水平、VEGF水平進行相關性分析，結果發現，血清TPS水平與CA153、VEGF呈正相關(r=0.626，r=0.472，P<0.05)。

3 討論

早期篩查并對可疑者或無癥狀患者及時診斷，可以提高腫瘤患者的生存率，延長生存時間，對乳腺癌的診斷和治療具有積極意義，尋找最佳的乳腺癌的早期診斷標志物和提高乳腺癌血清學檢測指標的檢出率迫在眉睫[8-10]。本研究結果顯示，血清TPS、CA153、VEGF聯合檢測有助于提高乳腺癌診斷的靈敏度和特異度，聯合檢測彌補了單一指標檢測的不足，對乳腺癌早期篩查和診斷具有重要意義。

研究發現，TPS是由細胞角蛋白8、18和19的多肽組成的復合物[11]。TPS在正常人肝臟肝細胞中以及腺體的導管中呈較低表達，而在肝衰竭、腎功能衰竭、糖尿病和妊娠等良性疾病中中度升高，但在乳腺癌、肺癌、結直腸癌等多種惡性腫瘤及高轉移潛能的癌組織中顯著高表達[12]。因此，血清TPS水平可作為一項早期診斷和預后標志物，并可用于監測不同腫瘤患者的治療情況[13]。由于TPS主要用于監測治療和評估治療反應的腫瘤標志物之一，由于其存在自身特異性不高的缺陷，因此，常常和多種血清腫瘤標志物進行聯合檢測以提高診斷率[14]。本研究發現，乳腺癌患者血清中TPS水平較健康對照組明顯增高，差異有統計學意義(P<0.001)，且乳腺癌患者化療1年后復發的TPS水平較未復發的患者明顯增高，表明血清TPS水平升高能夠提示乳腺癌的發生，對乳腺癌的診斷具有積極意義，其升高機制可能是由于腫瘤細胞無限增殖，細胞周期縮短，抑制細胞凋亡，促使腫瘤細胞內TPS水平急劇升高。

CA153作為一種較為敏感的、快速有效的、簡便定量的乳腺癌腫瘤標記物，在乳腺癌的早期診斷、術后監測以及轉移患者化療反應監測等方面仍被廣泛應用[15]。早期乳腺癌患者能檢測到CA153水平升高，其在乳腺癌各亞型之間表達存在差異，在乳腺癌中的診斷中由于敏感性和特異性較差而引起較多爭議[16]。研究表明，血清CA153在三陰性乳腺癌和luminal型乳腺癌患者中水平明顯升高，而Park等[17]研究發現，雖然CA153在luminal型乳腺癌患者的表達水平比三陰性乳腺癌高(45.6% vs 37.3%)，但二者差異無統計學意義(P>0.05)。因此，CA153多用于乳腺癌的聯合檢測，我們研究結果發現，乳腺癌患者血清中CA153水平較健康對照組明顯增高，差異有統計學意義(P<0.001)，且乳腺癌患者化療1年后復發的CA153水平較未復發的患者明顯增高，血清中CA153升高機制可能是由于乳腺癌細胞增殖加速，促進細胞間的黏附及基質相關作用，從而促進腫瘤轉移[18]。進一步研究發現，TPS+ CA153聯合檢測在維持較高的靈敏度，可提高檢測特異性。

腫瘤生長依賴新生雜亂的血管形成，需要血管中血液提供氧氣和所需養分，VEGF是一種具有高度生物活性的功能性糖蛋白，作用于血管內皮細胞參與腫瘤內的血管生成，進而促進腫瘤急劇生長和轉移[19]。VEGF被認為是最有意義的血液腫瘤篩查的標記物。研究發現VEGF在乳腺癌的發生發展及轉移過程中發揮極為重要的作用[20]。我們研究發現，與正常人相比，乳腺癌患者在化療前血清VEGF水平顯著升高(P<0.001)，且化療1年后復發的VEGF水平較未復發的患者同樣增高。

通過對乳腺癌患者血清TPS、CA153、VEGF水平檢測以評估乳腺癌診斷價值，結果發現，血清TPS+CA153+VEGF的敏感性為96.8%，特異性為91.7%，陽性預測值為98.7%，陰性預測值為84.5%，三者聯合檢測的敏感性、特異性、陽性預測值以及陰性預測值均明顯高于任一單項檢測和兩兩聯合檢測(P<0.05)，提示三者聯合在保證乳腺癌檢測靈敏度的同時，特異性也較好。最后，我們對乳腺癌組患者化療前血清TPS、CA153、VEGF水平進行相關性分析，結果發現，血清TPS水平與CA153、VEGF呈正相關(r=0.626，r=0.472，P<0.05)。國內大部分研究都發現，單一的血清腫瘤標志物診斷乳腺癌均有一定的局限性，其敏感度及特異度均不理想，但多種血清腫瘤標志物聯合檢測在提高敏感度的同時還有較高的特異度。 因此，對正常女性體檢者或疑似乳腺癌患者添加血清學TPS、CA153、VEGF水平檢測對乳腺癌的早期診斷具有積極意義，可以提高乳腺癌患者的生存率，改善預后。

本研究表明，TPS、CA153、VEGF這三項血清腫瘤標志物在乳腺癌的診斷方面具有一定的臨床意義；單一的腫瘤標志物進行檢測時,CA153較其他兩項價值更大；TPS、CA153、VEGF三者進行聯合檢測能夠提高乳腺癌早期檢出率。但是本研究也存在許多不足之處：作為單中心回顧性研究，樣本量較少，并且隨訪時間較短，不可避免地帶來了選擇偏倚、信息偏倚。因此，研究結論仍有待進一步納入多中心數據或通過前瞻性研究進行驗證。

綜上所述，血清學聯合檢測提供了一個簡單的、非侵入性的、廉價的、可靠的檢測手段，血清TPS、CA153、VEGF聯合檢測可有效提高診斷乳腺癌的敏感性和特異性，對于乳腺癌的早期篩查和診斷具有重要意義。