貝那普利氫氯噻嗪片對(duì)高血壓伴陣發(fā)性房顫患者房性心律失常再發(fā)和心率變異性的影響

張晨峰 李順寶 李靜 劉偉 邢穎 劉東旭 于麗娜

高血壓是陣發(fā)性房顫的危險(xiǎn)因素之一[1,2]，高血壓及陣發(fā)性房顫均是臨床常見疾病，它們往往合并存在，貝那普利氫氯噻嗪片作為臨床常見降壓藥物，既可以通過貝那普利的作用拮抗腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)、又可以通過氫氯噻嗪的作用減低心房壓力負(fù)荷及重構(gòu)，那么貝那普利氫氯噻嗪片是否對(duì)高血壓房顫患者的心率變異性有影響，如果有影響服藥多長(zhǎng)時(shí)間產(chǎn)生影響，是否可減少房性心律失常復(fù)發(fā)，筆者將闡述貝納普利氫氯噻嗪片治療對(duì)高血壓伴陣發(fā)性房顫患者房性心律失常和心率變異性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2016年1月至2017年1月在保定市第一中心醫(yī)院收治住院的高血壓合并陣發(fā)性房顫患者，入選標(biāo)準(zhǔn)為高血壓合并陣發(fā)性房顫患者，高血壓合并陣發(fā)性房顫是指房顫持續(xù)時(shí)間不超過7 d，可自行終止的患者，近1周內(nèi)房顫無發(fā)作，且有高血壓病史，高血壓按照《中華高血壓防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。其中共入組120例陣發(fā)性房顫患者，其中男56例，女64例；平均年齡(55.28±12.33)歲；將其隨機(jī)分成觀察組及對(duì)照組。并記錄這些患者一般資料如吸煙、飲酒史，既往疾病及用藥史等指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)為終末期疾病預(yù)計(jì)生存時(shí)間<1年，心臟瓣膜病，心力衰竭患者(心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí))，嚴(yán)重腎功能不全，甲狀腺功能異常，不能控制的頑固性高血壓，繼發(fā)性高血壓，近期出現(xiàn)的心血管事件(如急性心肌梗死、冠脈搭橋手術(shù)，冠脈介入治療)，妊娠及圍產(chǎn)期的患者，不能定期到門診隨訪及Holter檢查的患者。

1.2 藥物治療 2組均給予控制高血壓和房顫的基礎(chǔ)治療，高血壓的基礎(chǔ)治療為應(yīng)用二氫吡啶類CCB(鈣離子拮抗劑如硝苯地平緩釋片，非洛地平緩釋片，氨氯地平)類藥物維持血壓在正常范圍內(nèi)。觀察組在基礎(chǔ)治療上再口服貝那普利氫氯噻嗪片(依思汀，北京諾華制藥有限公司)每次11.25 mg(其中包含貝那普利5 mg和氫氯噻嗪6.25 mg),1次/d,隨訪期12個(gè)月。對(duì)照組只給予基礎(chǔ)治療。

1.3 隨訪情況 患者給予基礎(chǔ)治療，1～2周待血壓及心率基本穩(wěn)定后，然后隨機(jī)分成觀察組及對(duì)照組，每組均于用藥前，用藥后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月行動(dòng)態(tài)心電圖記錄心率變異性及心律失常復(fù)發(fā)情況，每月監(jiān)測(cè)十二導(dǎo)聯(lián)心電圖，測(cè)量血壓。心率變異性收集指標(biāo)為時(shí)域參數(shù)：24 h RR間期平均值(RRmean)、24 h RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、2個(gè)相鄰 RR間期差>50 ms心率數(shù)占所總竇性心搏數(shù)的百分?jǐn)?shù)(PNN50)，24 h RR間期差值均方的平方根(RMSSD)；頻域參數(shù)為：低頻率段(LF)、高頻率段(HF)、高低頻率比值(LF/HF)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，其中計(jì)數(shù)資料用百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，計(jì)量資料應(yīng)用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用成組t檢驗(yàn)，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料 共入選的120例高血壓合并陣法房顫患者，通過比較觀測(cè)組與對(duì)照組得出性別比、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓3級(jí)、冠心病、腦梗死、左心室舒末內(nèi)徑、左心房直徑、左心室射血分?jǐn)?shù)2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，患者2組血壓均基本穩(wěn)定在正常范圍。見表1。

表1 2組患者一般資料 n=60

2.2 時(shí)域指標(biāo) 在用藥3個(gè)月后觀察組和對(duì)照組的RMSSD和SDNN對(duì)比用藥之前的RMSSD和SDNN均要明顯增大，并且在用藥3個(gè)月后觀察組比同時(shí)間段對(duì)照組的RMSSD和SDNN要明顯增大(P<0.05)。同時(shí)PNN50和RRmean在用藥前后均無明顯差異(P>0.05)。見表2，圖1。

圖1 時(shí)域參數(shù)變化情況

表2 2組時(shí)域指標(biāo)比較

2.3 頻域參數(shù) 頻域指標(biāo)中，觀察組及對(duì)照組中LF及LF/HF呈現(xiàn)逐漸減小的趨勢(shì)，且觀察組中的LF及LF/HF在用藥3、6、12月后與對(duì)照組相比有顯著減小(P<0.05)。觀察組及對(duì)照組的HF呈現(xiàn)逐漸增加趨勢(shì)，且觀察組中的HF在用藥3、6、12月后與對(duì)照組相比顯著增大(P<0.05)。見表3，圖2。

圖2 頻域指標(biāo)變化情況

表3 2組頻域比較

2.4 房性心律失常再發(fā)情況 房顫再發(fā)或房性心律失常定義為通過心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖記錄到的房顫、房撲、房速為房性心律失常發(fā)作，其中再發(fā)房顫患者觀察組5例，試驗(yàn)組8例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但包括房顫、房速，房撲的房性心律失常，觀察組中出現(xiàn)8例，對(duì)照組中出現(xiàn)18例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)Kaplan-Meier曲線分析，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組比對(duì)照組出現(xiàn)房性心律失常的患者更少。見圖3。

圖3 生存曲線比較

3 討論

HRV是心率周期節(jié)律變化的指標(biāo)，它與心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心臟節(jié)律的調(diào)節(jié)直接相關(guān)，是反映心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能變化的量化指標(biāo)，它可以判斷心血管疾病病情變化及預(yù)后，可以預(yù)測(cè)心律失常的發(fā)生和發(fā)展，而房顫的發(fā)生及再發(fā)與自主神經(jīng)反射密切相關(guān)。迷走神經(jīng)興奮導(dǎo)致心房有效不應(yīng)期縮短，有效不應(yīng)期的離散度增加，心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)速度減慢，交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致早期后除極使觸發(fā)活動(dòng)增加，從而在肺靜脈內(nèi)形成觸發(fā)灶，這些因素導(dǎo)致房顫的發(fā)生和發(fā)展。而HRV通過其各個(gè)不同指標(biāo)可以精確及定量的說明自主神經(jīng)系統(tǒng)的變化，并且已經(jīng)有大量研究表明HRV的各個(gè)指標(biāo)可以預(yù)測(cè)房顫的發(fā)生及發(fā)展，改善HRV可以減少房顫的再發(fā)。

高血壓是房顫最重要的病因和危險(xiǎn)因素，血壓增高與房顫發(fā)病率明顯增加，兩種疾病往往合并存在，血壓升高可以引起左心房血流動(dòng)力學(xué)改變，血壓高同時(shí)引起左房壓力明顯增高，心房壓力負(fù)荷增加，引起心肌重構(gòu)，心房間質(zhì)纖維化；同時(shí)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，從而導(dǎo)致心房肌細(xì)胞增大，左房增大，上述兩種因素從而誘發(fā)房性心律失常甚至房顫[7-9]。心率變異性反應(yīng)交感與迷走神經(jīng)系統(tǒng)等心臟自主神經(jīng)的指標(biāo)，房顫發(fā)作也與自主神經(jīng)失衡相關(guān)[10,11]，房顫與心率變異性密切相關(guān)，有研究表明心率變異性減低是房顫發(fā)作的危險(xiǎn)因素[4]。既往已有研究表明應(yīng)用ACEI或ARB類藥物可以改善陣發(fā)性房顫患者的心率變異性[5]。本文觀察組中選擇應(yīng)用鈣離子拮抗劑類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合貝那普利氫氯噻嗪的復(fù)合制劑，對(duì)照組單純給予鈣離子拮抗劑類藥物，對(duì)比發(fā)現(xiàn)觀察組經(jīng)過3個(gè)月的聯(lián)合治療后無論是比自身用藥前還是比對(duì)照組相應(yīng)時(shí)期，SDNN，RMSSD增大，LF減小、HF增大、LF/HF減小。在心率變異性各指標(biāo)中，SDNN及RMSSD在自主神經(jīng)系統(tǒng)中主要反映迷走神經(jīng)功能的指標(biāo)，高血壓伴陣發(fā)性房顫患者因腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的影響，造成多數(shù)交感神經(jīng)系統(tǒng)占優(yōu)，迷走神經(jīng)功能低下，自主神經(jīng)系統(tǒng)不能平衡，引起心律失常發(fā)作[6,7]，本研究中觀察組中SDNN及RMSSD其值增高提示迷走神經(jīng)張力較前增高，故應(yīng)用貝那普利氫氯噻嗪片可以使得自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡恢復(fù)。頻域參數(shù)LF、HF、LF/HF表示交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)平衡系統(tǒng)的變化，觀察組中LF及LF/HF減低提示交感神經(jīng)系統(tǒng)活性減低，HF升高提示副交感神經(jīng)活性升高，同樣說明自主神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到再平衡[8]。本研究中觀察組中經(jīng)治療3月后SDNN、RMSSD及HF明顯升高，提示副交感神經(jīng)活性明顯增加，而LF，LF/HF減低提示交感神經(jīng)活性減低，在交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)的高血壓陣發(fā)性房顫患者，從而使得自主神經(jīng)再平衡，且用藥3月后才逐步顯現(xiàn)出療效。觀察組中加用了小劑量的ACEI和利尿劑，ACEI類藥物為腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，可降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性[9,10]，利尿劑可減低心房?jī)?nèi)壓力，減少房顫及房性心律失常發(fā)生改善心率變異性[11-13]，兩種藥物合用，可更有效的改善心率變異性。在對(duì)照組中應(yīng)用CCB類藥物，雖可以穩(wěn)定血壓，但對(duì)心率變異性改善效果小于觀察組，CCB聯(lián)合小劑量貝那普利氫氯噻嗪片。RRmean及PNN50反應(yīng)RR間期的變化情況即心率變化的幅度，結(jié)果反應(yīng)它們隨時(shí)間和組別的區(qū)別變化不大，說明上述兩組降壓藥物不引起心率過大變化，故不會(huì)因心率過大的波動(dòng)，產(chǎn)生患者焦慮及不適，提高用藥的依從性。

既往已有研究表明ACEI類藥物可以改善高血壓患者的心率變異性，并且可使其恢復(fù)正常水平[14,15]，但尚未有文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用ACEI類藥物后多長(zhǎng)時(shí)間后對(duì)心率變異性出現(xiàn)有益處效果，本研究通過動(dòng)態(tài)觀察心率變異性指標(biāo)，經(jīng)治療3個(gè)月后心率變異性才能得到明顯改善，比ACEI類達(dá)到最佳降壓效果的時(shí)間還要長(zhǎng)，這可能與ACEI類藥物起效時(shí)間較長(zhǎng)且自主神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)較慢有關(guān)。本研究通過臨床上已普遍應(yīng)用ACEI類和氫氯噻嗪的復(fù)合制，通過連續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)觀察組不僅心率變異性得到明顯改善，同時(shí)也減少房性心律失常的發(fā)作，可能是因?yàn)橛^察組中聯(lián)合藥物降壓，不僅可以起到強(qiáng)化降壓作用，而且可以改善心率變異性，從而減少房性心律失常的發(fā)作，改善患者房性心律失常的再發(fā)，為今后指導(dǎo)臨床有一定價(jià)值。觀察組及對(duì)照組中房顫發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與隨訪時(shí)間較短及病例較少所致。

綜上所述，貝那普利氫氯噻嗪片復(fù)合制劑可以改善心率變異性，減少房性心律失常發(fā)作，為指導(dǎo)臨床工作起到一定的參考價(jià)值。