血清STIP-1、CA125a和CA125b診斷子宮腺肌病的臨床價值

江燁伶

復旦大學附屬婦產科醫院婦科，上海 200082

子宮內膜異位癥中有一種特殊類型為子宮腺肌病，是引起女性不孕的常見原因，以痛經、月經失調和不孕等為主要臨床表現，往往發生在40歲以上的婦女，并且其發病率呈逐年上升的趨勢。由于子宮腺肌病患者的癥狀和體征往往復雜多變，超過25%的患者無任何癥狀和體征，對這些患者的診斷往往具有一定的難度[1-2]。傳統對子宮腺肌病的診斷主要靠臨床癥狀、體征和B超等檢查，往往無法準確和快速地確診，最終需要病理檢查來確診，但由于其具有創傷性，并不適合早期的診斷[3-4]。血清CA125和中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)在腺肌病的檢測具有一定的臨床價值，但其診斷效能仍有提升空間[5-6]。現有研究顯示，磷酸化應激誘導蛋白1(STIP-1)在子宮腺肌病組織中過度表達[7]，子宮腺肌病患者血清STIP-1水平出現明顯升高[8]，但對子宮腺肌病的診斷是否有價值仍不清楚。本研究通過對NLR和CA125指標的改良，并結合血清STIP-1水平觀察這些指標對子宮腺肌病的診斷價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2019年12月在本院就診、病理確診為子宮腺肌病的93例患者為子宮腺肌病組，患者年齡35～59歲、平均(47.56±6.34)歲，平均體質量(56.27±4.37)kg，病程2～8年、平均(5.62±1.06)年，有痛經53例、無痛經40例。納入標準：(1)均由于患者經血過多行病理診斷確診為子宮腺肌病；(2)均知情同意，并簽字確認；(3)研究經醫院倫理委員會審核通過。排除標準：合并其他婦科疾病；患腫瘤性疾病；有心、肝、腎等重要臟器功能不全；患高血壓、糖尿病和冠心病等慢性疾病；有肝炎、結核和肺部感染等急慢性感染；有智力障礙和精神性疾病；患自身免疫性疾病。選擇同期在本院健康體檢者49例為健康對照組，年齡37～59歲、平均(46.91±7.18)歲，平均體質量(56.03±5.27)kg。兩組研究對象年齡、體質量差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1病理分級 根據術后病理，按子宮腺肌病侵入子宮肌層深度分為3級：從內膜侵入肌層超過肌層中部為Ⅲ級,從內膜侵入子宮肌層中部為Ⅱ級,從內膜侵入子宮淺肌層為Ⅰ級。本研究子宮腺肌病患者Ⅰ級16例、Ⅱ級24例、Ⅲ級53例。

1.2.2血清標本的留取和檢測 采集所有研究對象空腹血約5 mL，靜置大約30 min予以離心，離心速度3 000 r/min，離心半徑為15 cm，離心15 min，留取上清液。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清STIP-1和CA125水平，將需要檢測標本和試劑恢復到室溫，按照試劑盒說明書操作，采用酶標儀檢測各個檢測孔的吸光度(A)，檢測的波長設定為450 nm，參照波長為630 nm，根據標準樣品A值繪制出標準曲線，然后將樣品孔的A值代入標準曲線，計算出STIP-1和CA125水平。血常規采用自動生化儀進行檢測，并檢測出血小板(PLT)、淋巴細胞和中性粒細胞水平。試劑盒采用由美國Syntron公司生產。NLR為中性粒細胞與淋巴細胞的比值，對CA125改良分別記為CA125a和CA125b，CA125a=lg(CA125×PLT×109)，CA125b=lg(CA125×NLR)。

1.2.3觀察指標 (1)觀察健康對照組和子宮腺肌病組血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125水平的變化，以及這3項指標診斷子宮腺肌病的效能。(2)觀察血清STIP-1、CA125a和CA125b水平與子宮腺肌病嚴重程度、痛經的關系，以及STIP-1、CA125a和CA125b之間的相關性。

2 結 果

2.1兩組受試者血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125水平的比較 從表1可知，子宮腺肌病組患者血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125水平明顯高于健康對照組(P<0.01)。

表1 兩組受試者血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125水平的比較

2.2血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125診斷子宮腺肌病的效能 從表2和圖1可知，血清STIP-1、CA125a和CA125b水平對子宮腺肌病的診斷效能明顯優于CA125(P<0.05)，綜合3個指標進行Logistic回歸得方程Y=2.27×XSTIP-1+1.65×XCA125a+2.04×XCA125b-48.74，STIP-1、CA125a、CA125b聯合檢測的靈敏度為94.6%，特異度為91.8%，AUC為0.975，均明顯高于STIP-1、CA125a和CA125b單項檢測(P<0.001)，而STIP-1、CA125a和CA125b單項檢測的靈敏度、特異度、AUC比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

表2 血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125診斷子宮腺肌病的效能比較

圖1 血清STIP-1、CA125a、CA125b和CA125診斷

2.3血清STIP-1、CA125a和CA125b水平與子宮腺肌病病理分級的關系 從表3可知，子宮腺肌病病理Ⅲ級患者的血清STIP-1、CA125a和CA125b水平明顯高于Ⅱ級和Ⅰ級(P<0.01)，且Ⅱ級患者STIP-1、CA125a和CA125b水平同樣明顯高于Ⅰ級患者(P<0.01)。

表3 血清STIP-1、CA125a和CA125b水平與子宮腺肌病病理分級的關系

2.4血清STIP-1、CA125a和CA125b水平與痛經的關系 從表4可知，子宮腺肌病有痛經的患者血清STIP-1、CA125a和CA125b水平明顯高于無痛經的患者(P<0.05)。

表4 血清STIP-1、CA125a和CA125b水平與痛經的關系

2.5子宮腺肌病患者血清STIP-1、CA125a和CA125b水平之間的相關性 子宮腺肌病患者血清STIP-1水平與CA125a(r=0.761，P<0.01)和CA125b水平(r=0.814，P<0.01)呈正相關，CA125a水平與CA125b水平呈正相關(r=0.786，P<0.01)。

3 討 論

子宮腺肌病是子宮內膜的腺體侵襲到子宮肌層生長，常常由于痛經、月經量和生育能力明顯下降，導致患者生活質量下降[9-10]。當機體面臨環境脅迫或者各種病理時，細胞會產生各種脅迫信號，導致基因和蛋白表達的改變，表現為蛋白合成受到抑制，而熱休克蛋白(Hsp)出現明顯的上調，從而保護細胞免受脅迫的影響，在此過程中Hsp有許多輔助伴侶分子的參與，STIP-1為其中的一種[11]。STIP-1主要位于人11q13.1染色體上，含有14個外顯子，其作為磷酸化應激誘導蛋白，能夠與Hsp70和Hsp90結合成復合物，同時與其他蛋白質結合成復合物，參與了多種生物學通路的過程，如蛋白質折疊、轉錄、信號轉導和細胞分裂等病理生理過程，近年來研究證實STIP-1參與了腫瘤細胞的生長、分化和增殖[12]。本研究顯示，子宮腺肌病組患者血清STIP-1水平明顯高于健康對照組，并且發現STIP-1在診斷子宮腺肌病時具有較高的靈敏度和特異度，其水平隨著子宮腺肌病病理分級的升高而表達增加(P<0.001)，且在子宮腺肌病有痛經的患者血清STIP-1水平明顯高于無痛經者(P<0.001)。關于STIP-1在子宮腺肌病中的文獻較少，TSAI等[7]研究發現，子宮內膜異位癥或者子宮腺肌病組織中STIP-1水平出現明顯升高，并且證實STIP-1基因表達是引起子宮內膜異位癥或者子宮腺肌病的危險指標。另一項研究結果顯示，子宮腺肌病和子宮內膜異位癥患者血清或者組織STIP-1水平出現明顯升高，敲低STIP-1表達后出現MMP-9的表達水平明顯降低，在體外試驗中證實STIP-1與MMP-9啟動子結合，促進MMP-9的表達，并認為STIP-1與子宮內膜異位癥或者子宮腺肌病具有明顯相關性[8]。血清STIP-1水平與子宮內膜異位癥或者子宮腺肌病的研究仍較少，結合本研究發現：STIP-1不僅參與了子宮腺肌病的發生、發展，而且在診斷子宮腺肌病方面具有重要的臨床價值。

CA125是卵巢癌的相關腫瘤標志物，為一種糖蛋白抗原，現已經被用于子宮腺肌病的診斷，并且證實子宮腺肌病患者血清CA125水平是正常內膜患者的2～4倍，在診斷子宮腺肌病方面有一定的輔助診斷價值[13-14]。由于血清CA125水平常常會受到多種因素如盆腔炎、激素水平和月經周期的影響，因此單獨檢測CA125水平在診斷子宮腺肌病具有一定的局限性[15]。近年來研究顯示，CA125、PLT和中性粒細胞等直接參與了子宮內膜異位癥的病理生理過程[15]。在子宮內膜異位癥患者外周血中發現中性粒細胞升高，而淋巴細胞降低，導致NLR升高[17]，并且發現NLR升高與子宮內膜異位癥嚴重程度呈正相關，聯合CA125的檢測能夠提高診斷子宮內膜異位癥的靈敏度和特異度[18]。本研究將PLT和CA125進行修正成CA125a，將NLR和CA125整合成CA125b，發現子宮腺肌病患者CA125a和CA125b水平與CA125一樣高于健康對照組，并且發現CA125a和CA125b水平在診斷子宮腺肌病的效能明顯優于CA125，說明經過修正后的CA125a和CA125b診斷子宮腺肌病的效能有了明顯提高，將參與子宮腺肌病中的炎癥指標和腫瘤標志物整合到這些指標中，改良后的CA125更加能夠體現診斷子宮腺肌病的價值。本研究還發現，CA125a和CA125b水平與子宮腺肌病的病理分級呈正相關，同時子宮腺肌病有痛經的患者血清CA125a和CA125b水平明顯高于無痛經的患者，說明CA125a和CA125b參與了子宮腺肌病的發生、發展。

本研究發現，子宮腺肌病患者血清STIP-1水平與CA125a、CA125b水平呈正相關，CA125a水平與CA125b水平呈正相關，說明STIP-1、CA125a和CA125b存在某種聯系，需要進一步研究。本研究還發現，聯合STIP-1、CA125a和CA125b聯合檢測在診斷子宮腺肌病的靈敏度為94.6%，特異度為91.8%，而AUC為0.975，均明顯高于STIP-1、CA125a和CA125b單項檢測，說明這3項指標在診斷子宮腺肌病方面具有一定的互補性，其內在機制仍需要進一步研究。

總之，血清STIP-1、CA125a和CA125b參與了子宮腺肌病的病理生理過程，對子宮腺肌病具有較高的診斷效能，值得臨床推廣。