利伐沙班和低分子肝素鈣預(yù)防中重度腦出血術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的效果比較

蔡慶宇，劉海洲

（1.佳木斯市中醫(yī)院內(nèi)一科，黑龍江 佳木斯 154002；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院推拿科，北京 100029）

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）指非外傷性的腦實(shí)質(zhì)出血，占所有腦卒中的10%～20%，致殘率和致死率極高[1，2]。手術(shù)治療可以降低顱內(nèi)壓，緩解神經(jīng)組織損傷，但術(shù)后并發(fā)下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT），則可能影響治療效果及預(yù)后效果。DVT 主要是由于ICH 患者術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間臥床，肢體不能自主活動(dòng)或活動(dòng)減少，從而導(dǎo)致下肢靜脈血流緩慢或淤滯而形成。ICH 患者術(shù)后絕對(duì)臥床6 h，即存在DVT 的隱患[3，4]，如未進(jìn)行及時(shí)治療，可以導(dǎo)致患者發(fā)生致死性肺栓塞，極大影響患者的術(shù)后康復(fù)，故ICH 患者術(shù)后進(jìn)行積極的DVT 預(yù)防格外重要[5]。ICH 患者術(shù)后經(jīng)積極有效預(yù)防，可以降低DVT 發(fā)生率。使用抗凝藥物是目前臨床上主要的預(yù)防ICH 患者術(shù)后發(fā)生DVT 的方法。研究表明[6，7]，低分子肝素鈣可有效預(yù)防ICH 患者術(shù)后DVT。然而，有關(guān)于利伐沙班對(duì)ICH 患者術(shù)后DVT 形成的有效性及安全性的研究則鮮見報(bào)道。故此，本研究比較利伐沙班和低分子肝素鈣對(duì)ICH 患者術(shù)后DVT形成的有效性，并評(píng)價(jià)二者的安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取佳木斯市中醫(yī)院2019 年1 月～12 月內(nèi)一科的ICH 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)腦出血診治指南》[8]，經(jīng)診斷確診為ICH 患者；②采用Hemphill 提出的ICH 分級(jí)量表判斷為中重度ICH患者；③在我院接受開顱手術(shù)的患者；④均經(jīng)彩色多普勒血管超聲證實(shí)無(wú)下肢DVT 的患者；⑤無(wú)腦血管畸形者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前合并下肢DVT、下肢殘疾者或下肢外科手術(shù)史；②合并嚴(yán)重心、肝、腎、肺等器官疾病者；③有活動(dòng)性出血傾向，凝血功能障礙者；④對(duì)本研究藥物有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者；⑤拒絕參加或不能如期完成本研究者。按設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)納入患者83例，采取隨機(jī)數(shù)字表法分為利伐沙班組（n=42）和低分子肝素鈣（n=41）。兩組性別、年齡、病程、血腫類型、DVT 危險(xiǎn)因素評(píng)分、疾病類型、癱瘓程度等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)佳木斯市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，并受其監(jiān)督，所有患者自愿參加本研究，對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較[n（%），]

表1 兩組一般資料比較[n（%），]

1.2 方法 兩組患者入院后均接受基礎(chǔ)治療及護(hù)理，且采取相同早期功能鍛煉方案。利伐沙班組于術(shù)后72 h 口服利伐沙班（德國(guó)Bayer Schering Pharma AG，規(guī)格：10 mg/片）10 mg/d，連續(xù)15 d；低分子肝素鈣組于術(shù)后72 h 皮下注射低分子肝素鈣（葛蘭素史克有限公司，規(guī)格：0.4 ml：4100 IU 抗Xa 因子/支）4100 IU/d，連續(xù)15 d。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 DVT 評(píng)定 于抗凝治療后第7、15 天進(jìn)行雙下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查，評(píng)估是否發(fā)生DVT。DVT 診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：①可探及血栓回聲；②探頭加壓管腔不能壓癟或部分壓癟；③彩色多普勒（CD-FI）示管腔內(nèi)無(wú)血流信號(hào)或見充盈缺損；④頻譜多普勒（PW）示管腔內(nèi)無(wú)血流頻譜或有血流頻譜但無(wú)呼吸期相性變化。

1.3.2 凝血功能指標(biāo)檢測(cè) 兩組患者在抗凝治療前后進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)（PLT）、纖維蛋白原（Fib）、凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、D-二聚體（D-D）等凝血功能指標(biāo)檢測(cè)，并記錄數(shù)值。

1.3.3 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中主要觀察和記錄出血事件，如牙齦出血、皮下瘀斑、黑便、血尿、眼底出血、鼻衄、顱內(nèi)再出血等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0 軟件處理分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（）表示，各組數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，方差齊時(shí)采用單因素方差分析，組間比較采用LDS 檢驗(yàn)；方差不齊時(shí)采用Games-Howell 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組DVT 發(fā)生率比較 利伐沙班組DVT 發(fā)生率為4.76%，低分子肝素鈣組DVT 發(fā)生率為7.31%，兩組DVT 發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組凝血功能指標(biāo)比較 兩組患者PT、APTT 均升高，PLT、Fib、D-D 均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；利伐沙班組PT、APTT 高于低分子肝素鈣組，PLT、Fib、D-D 低于低分子肝素鈣組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組凝血功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組凝血功能指標(biāo)比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05

表2 （續(xù)）

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者均未出現(xiàn)牙齦出血、皮下瘀斑、黑便、血尿、眼底出血、鼻衄、顱內(nèi)再出血等不良反應(yīng)。

3 討論

目前，有關(guān)于DVT 的預(yù)防方法主要包括物理抗凝和化學(xué)抗凝。化學(xué)抗凝主要采用藥物抗凝，是最有效的抗凝方式。利伐沙班是近年開始應(yīng)用于臨床術(shù)后DVT 的新藥。利伐沙班為一種高選擇性抗凝藥物，可直接抑制凝血因子Xa，從而具有抗凝的作用[10]。Xa因子是血栓形成過(guò)程中內(nèi)源性途徑和外源性途徑的交叉點(diǎn)，利伐沙班對(duì)Xa 因子的選擇性抑制可以抑制凝血酶生成的爆炸式放大效應(yīng)，更高效、安全地抑制血栓形成[11]。利伐沙班口服后吸收迅速，可避免因皮下注射帶來(lái)的痛苦和不良反應(yīng)，生物利用度可達(dá)80%以上，該藥很少與食物或其他藥物發(fā)生相互作用，不會(huì)誘發(fā)血小板減少等并發(fā)癥，出血風(fēng)險(xiǎn)小，無(wú)需調(diào)整劑量和監(jiān)測(cè)凝血功能，易于患者接受[12，13]。研究發(fā)現(xiàn)[14]，利伐沙班可有效預(yù)防腫瘤、髖關(guān)節(jié)置換、骨科大手術(shù)等術(shù)后DVT 的發(fā)生，且未發(fā)現(xiàn)明顯出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。除利伐沙班外，預(yù)防DVT 的藥物還有低分子肝素鈣，其具有較強(qiáng)的抗凝血因子Xa 活性和較弱的抗Ⅱa 因子活性，因此抗凝作用較強(qiáng)。另外，低分子肝素鈣還因具有可根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量、生物利用度高、出血和血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率低，是預(yù)防DVT 的首選藥物。以往研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素鈣可有效抑制ICH 患者術(shù)后DVT 的發(fā)生率。

本研究通過(guò)對(duì)83 例ICH 患者術(shù)后對(duì)比評(píng)價(jià)了利伐沙班和低分子肝素鈣預(yù)防DVT 的有效性。結(jié)果顯示，利伐沙班組4.76%發(fā)生DVT，低分子肝素鈣組7.31%發(fā)生DVT，表明利伐沙班預(yù)防中重度ICH 患者術(shù)后DVT 的有效性與低分子肝素鈣相當(dāng)。這7 例患者發(fā)生DVT 的原因可能與其病情重、臥床時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)有關(guān)。本研究還對(duì)凝血功能指標(biāo)進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，兩組患者抗凝治療后PT、APTT 較治療前升高，PLT、Fib、D-D 較治療前降低，且利伐沙班改善凝血功能較低分子量肝素鈣效果更佳。在本研究全過(guò)程中，均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示利伐沙班和低分子肝素鈣的安全性均較好。

綜上所述，利伐沙班的有效性和安全性與低分子肝素鈣相當(dāng)，但是在改善凝血功能方面，利伐沙班效果更佳。