MOG、AQP4 抗體陽性NMOSD 患者臨床特征的Meta 分析

馮美娜，杜遠敏，許 康

（武漢市長江航運總醫院腦科醫院神經內科，湖北 武漢 430015）

視神經脊髓炎譜系病（neuromyelitis optic spectrum diseases，NMOSD）是一種免疫介導的以視神經和脊髓受累為主的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，常于青壯年起病，復發率和致殘率高。血清水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗體在NMOSD 的診斷中起到關鍵的作用，2015 年國際NMO 診斷小組修訂了視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitisoptic spectrum diseases，NMOSD）的診斷標準，分為AQP4-IgG 陽性和陰性組，但仍有部分NMOSD 患者的血清AQP4 抗體陰性。近年來有學者發現髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體在AQP4 抗體陰性的NMOSD 患者血清中呈陽性反應，并隨著MOG 抗體的研究增大，發現此類患者的臨床和影像學特點與經典的AQP4 抗體陽性NMOSD 患者有所區別，有學者提出該抗體介導的炎性脫髓鞘疾病可能成為特發性炎性脫髓鞘疾病（idiopath icinflammatory demyelinating disease，IIDDs）中新的一種類型，稱之為MOG 抗體介導的IIDDs（簡稱為“MOG 抗體病”）[1]。因此，本研究采用Meta 分析的方法收集目前國內外發表的MOG 抗體陽性和AQP4 抗體陽性NMOSD 患者的臨床及影像學的研究，比較兩者在臨床及影像學的特征，旨在提高對MOG-IgG 陽性NMOSD 的認識，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 計算機檢索萬方數據庫、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CYM-disc）、中文科技期刊全文數據庫（VIP），PubMed、EBASE 和Cochrane Library 等截至2019年12 月。中文檢索詞：視神經脊髓炎譜系病；視神經脊髓炎；Devic 病；視神經炎；脊髓炎；脫髓鞘疾病；髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體；水通道蛋白4 抗體；MOG 抗體；AQP4 抗體。英文檢索詞：myelin oligodendrocytes glycoprotein antibody；Myelin oligodendrocyte glycoprotein；MOG antibody ；MOG-IgG；NMO Spectrum Disorder；NMO Spectrum Disorders；Neuromyelitis Optica；Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders；Devic Neuromyelitis Optica；AQP4 antibody；AQP4-IgG；Aquaporin-4 antibody。

1.2 納入和排除標準 文獻設計類型為對照試驗，研究文獻為全文文獻，納入標準：①研究對象為確診的NMOSD，采用2015 年國際NMO 診斷小組修訂的NMOSD 診斷標準；②研究方法為對照研究；③原始文獻需提供的數據至少具有以下主要結果之一，包括性別、發病年齡、首發癥狀；④原始資料為已公開發表的文獻。排除標準：①動物實驗；②研究對象是非NMOSD 患者；③患者為兒童；④個案報道或綜述；⑤重復發表的文獻。

1.3 文獻篩選 由2 位研究者分別獨立的對文獻檢索結果進行篩選，意見不一致時經討論決定。排除重復文獻后，再根據納入標準和排除標準進行復篩，然后閱讀文獻，刪除不相關文獻，最后確定納入的文獻。

1.4 數據提取及質量評價 從最終納入的研究中進行數據的提取，提取的信息如下：第一作者姓名、出版年限、性別、患者數量、平均年齡、臨床表現（視神經炎、脊髓炎、視神經和脊髓炎）、存在頭MR 病灶患者數量、經典NMOSD 病灶數量等。采用紐卡斯爾--渥太華量表（the Newcastle--Ottawa Scale，NOS），對文獻進行質量評價，對質量差、報道信息少、無法利用的文獻進行剔除。

1.5 統計學分析 對提取的效應量通過Cochane 圖書館官網提供的Revman5.3 軟件統計分析。二分類效應量合并采用風險比（OR）及95%可信區間（confidenceinterval，CI）表示。連續型變量效應量的合并采用標準化均數差（SMD）及95%CI表示，當P＜0.05為有統計學意義。利用I2值作為異質性檢驗（testforheterogeneity）的檢驗標準。當I2＞50%，即為存在顯著異質性，當I2≤50%，即各研究結果間異質性較小。對存在顯著異質性的效應量，采用敏感性分析的方法來判斷異質性的來源。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到文獻172 篇[萬方數據庫10 篇；中國學術期刊全文數據庫（CNKI）8 篇；中國生物醫學文獻數據庫（CYM-disc）3 篇、中文科技期刊全文數據庫（VIP）2 篇，PubMed 100 篇、EBASE 49 篇）。通過閱讀文章題目與摘要后，初步篩選出17篇文獻。對17 篇文獻進行全文閱讀后，排除10 篇不符合納入標準的文獻，最終納入7 篇文獻[2-8]，共有437 例患者，其中AQP4-IgG 陽性組有345 例，MOG-IgG 陽性組92 例。納入的7 篇文獻均為回顧性病例對照試驗，納入文獻的一般特征，見表1。

表1 納入文獻一般特征

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 兩組發病年齡比較 共納入6 篇研究，異質性檢驗示：P=0.32，I2=14%，采用固定效應模型，結果顯示，MOG-lgG 陽性組發病年齡小于AQP4-lgG 陽性組，差異有統計學意義[MD=-8.36，95%CI（-11.99，-4.73），P＜0.0001]，見圖2。

2.2.2 兩組以視神經炎發病情況比較 共納入7 篇研究，異質性檢驗示：P=0.42，I2=1%，采用固定效應模型，結果顯示，MOG-lgG 陽性組以視神經炎發病者多于AQP4-lgG 陽性組，差異有統計學意義[OR=1.97，95%CI（1.07，3.62），P=0.03]，見圖3。

2.2.3 兩組以脊髓炎發病的情況比較 共納入5 篇研究，異質性檢驗示：P=0.25，I2=26%，采用固定效應模型，結果顯示，兩組以脊髓炎發病的情況比較，差異無統計學意義[OR=0.44，95%CI（0.16，1.19），P=0.11]，見圖4。

2.2.4 兩組以視神經炎合并脊髓炎發病的情況比較共納入6 篇研究，異質性檢驗示：P=0.08，I2=49%，采用固定效應模型，結果顯示，兩組以視神經炎合并脊髓炎發病的情況比較，差異無統計學意義[OR=1.46，95%CI（0.55，3.84），P=0.44]，見圖5。

2.2.5 兩組頭部MR 典型病灶數目比較 共納入5 篇研究，異質性檢驗示：P=0.09，I2=50%，采用固定效應模型，結果顯示，AQP4 抗體陽性的NMOSD 組頭部MR 存在典型的病灶數目多于MOG 組，差異有統計學意義 [OR=0.29，95%CI（0.14，0.60），P=0.0007]，見圖6。

2.2.6 兩組合并自身免疫病情況比較 共納入3 篇研究，異質性檢驗示：P=0.45，I2=0%，采用固定效應模型，結果顯示，AQP4 抗體陽性的NMOSD 組合并自身免疫疾病多于MOG 組，差異有統計學意義[OR=0.34，95%CI（0.13，0.90），P=0.03]，見圖7。

圖2 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組發病年齡的Meta 分析

圖3 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組以視神經炎發病的Meta 分析

圖4 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組以脊髓炎發病的病例Meta 分析

圖5 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組以視神經炎合并脊髓炎發病的病例Meta 分析

圖6 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組頭部MR 典型病灶數目Meta 分析

圖7 MOG-IgG 陽性組與APQ4-IgG 陽性組合并自身免疫疾病Meta 分析

3 討論

NMOSD 是一種自身免疫介導的中樞神經系統脫髓鞘疾病，隨著AQP4-IgG 的發現，該病從多發性硬化中脫離出來，成為一種獨立疾病。研究發現[9]，有高達25%的NMOSD 患者AQP4-IgG 血清呈陰性，這些患者可能檢測出MOG-IgG 抗體。MOG 是一種次要的髓磷脂抗原，僅構成中樞神經系統中髓磷脂蛋白的0.05%[10]。然而，多項指標提示人MOG 抗體可在體內外誘導細胞毒性[11，12]，從NMO 患者獲得的MOG 抗體注射到小鼠大腦中會直接損傷髓磷脂，其損傷方式與AQP4 抗體明顯不同，且是可逆的[13]。在臨床表現上，MOG-IgG 陽性與AQP4-IgG 陽性患者相比也存在差異，本研究證實了MOG-IgG 陽性患者發病年齡更早，視神經炎發病率高于AQP4-IgG 陽性組，而AQP4-IgG 陽性組頭部MR 典型病灶數及合并自身免疫疾病要多于MOG-lgG 陽性組，提示MOG-IgG 可能作為AQP4-IgG 陰性組新的生物標志物，對疾病的診斷、治療和預后具有指導意義。

影像學表現對NMOSD 診斷至關重要，典型NMOSD 頭部MRI 表現為病灶多分布于腦室旁沿室管膜周圍分布的AQP4 高表達區域，少數表現為位于側腦室旁類似于MS 樣的不典型病灶[3]。本Meta分析顯示AQP4-IgG 陽性的NMOSD 組頭部MR 存在典型的病灶數目多于MOG-IgG 組。此外，脊髓MR 病灶兩者也存在差異，本研究中納入文獻多數未區分，故未做Meta 分析。但有研究表明[14]，MOGIgG 陽性患者中約65.9% MRI 可見脊髓損害，其中超過70%患者顯示病灶超過3 個椎體節段，稱之為長節段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）；但在不足30%患者MRI 顯示病灶小于3 個節段，即非長節段橫慣性脊髓炎（nonlongitudinally extensive transverse myelitis，NETM），不連續的NETM 病灶可能特征性的存在于MOGIgG 陽性患者中，且病灶常累及下胸脊髓和圓錐，而不累及頸段[15，16]，有助于與AQP4-IgG 陽性NMOSD進行鑒別。約70%患者表現為病灶處脊髓腫脹和強化[17]。頸段和胸段病灶最多見，但也可累及脊髓下段，脊髓圓錐受累是該病的特征性表現之一[1]。

本研究發現，MOG-IgG 陽性患者視神經炎發病高于AQP4-IgG 陽性患者，可能由于視神經區MOG高表達所致[4]。磁共振掃描可顯示廣泛的視神經病變，伴腫脹及累及眶內節段，增強有強化，可累及視神經全長的一半，可見雙側視神經受損，部分累及視交叉，而MOG 抗體與AQP4 抗體NMOSD 不同的是，病變常位于視交叉前方，且視神經病變和視神經周圍的脂肪組織均有增強影象。盡管在急性期視力下降明顯，但MOG 抗體患者的視神經炎多數預后較好，只有10%～20%的患者留下了永久性的視力缺陷[18]。

綜上所述，MOG-IgG 陽性NMOSD 患者與AQP4-IgG 陽性患者在發病年齡、臨床和影像學表現及合并自身免疫疾病上存在一定差異，MOG-IgG 可能作為AQP4-IgG 陰性組新的生物標志物，臨床上懷疑AQP4-IgG 陰性的NMOSD 患者，應完善MOGIgG 及MRI 檢查，可能有助于早期診斷及治療。