fPSA%、PSAD、proGRP水平對前列腺癌及骨轉移的診斷價值

段云 康鈺齡 鄭虹蕾 徐蓉生

(四川省腫瘤醫院核醫學科，四川 成都 610041)

前列腺癌(Prostate Cancer，PCa)為泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，在男性中是第二高的癌癥發病率和第五大癌癥死因[1], 且近年來國內PCa的發病率逐年增高。PCa涉及的風險因素有年齡、種族、家族史、胰島素樣生長因子、生活方式、飲食、環境和職業曝光[2]。PCa的預后與腫瘤轉移有關，其中80%為骨轉移[3]。因此，早期診斷、提高患者生存率對醫生和患者尤為重要。血清前列腺特異性抗原(PSA)是PCa篩選和監測最常用指標，根據2020版歐洲泌尿外科協會(European Urological Association，EAU)指南，發現近年來盡管有多種新型的腫瘤標志物被應用于PCa的早期診斷，但目前均只能作為對PSA檢查的補充[4]。對于PSA值為4～10 ng mL診斷灰色區域中，PSA敏感性不高，Barisiene、Fan等[5-8]認為前列腺癌特異抗原前體(proPSA)、前列腺特異性抗原同源異構體(p2PSA)、游離PSA(fPSA)、PSA 密度(PSAD)、PSA速率(PSAV)等PSA衍生指標對PCa早期診斷、監測、預后有幫助。

本研究回顧性分析了PCa患者與前列腺增生(Benign Prostatic Hyperplasia，BPH)患者的的臨床特征和腫瘤標志物fPSA%、PSAD、proGRP及其組合的敏感性、特異性和接受者操作特征(ROC)的比較，并探討上述3種腫瘤標志物在PCa診斷和預測骨轉移中的價值，旨在評估腫瘤標志物是否與PCa診斷以及骨轉移發生的風險有關。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年4月～2019年11月在我院均為首次就診的108例PCa全身骨顯像患者為研究對象，并作為觀察組，均為男性，年齡46～88歲，平均(65.43±15.76)歲。在骨顯像檢查時，所有患者沒有接受任何抗腫瘤治療或手術切除，經全身骨顯像結合臨床表現及其它影像學檢查診斷結果，將觀察組分為骨轉移(Bone Metastasis，BM)63例、無骨轉移(No Bone Metastasis，NBM)45例兩個亞組。納入標椎：①患者有詳細影像學資料支持(MRI、超聲等)，組織學檢查確定為PCa。②入組PCa Ⅳ期的患者伴有骨轉移。③無其它重要功能障礙者。排除標準：①不符合納入標準者。②合并有其它惡性腫瘤者。③自身免疫性疾病患者、長期或近期服用激素。另選取25例BPH者為對照組，均接受了B超、MRI檢查和實驗室檢測，并病理證實以排除腫瘤。所有患者均檢查了臨床癥狀、疾病征象以及血清腫瘤標志物水平，臨床特征從電子記錄中獲得。根據腫瘤、淋巴結及TNM分期對患者進行分類，以表征每位患者的PCa。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 血清學檢測方法 所有受檢者清晨空腹抽取靜脈血3 mL，分離血清，采用羅氏診斷醫療設備(上海)有限公司cobas e 411全自動化學發光免疫儀測定PSAD、fPSA%(fPSA%=fPSA/tPSA×100%)、proGRP水平。所用檢測試劑均為相應配套試劑，嚴格按照說明書操作。各指標的正常參考范圍：PSA (0～4 ng/mL)，fPSA%(>16)[9]，proGRP(0～30 U/mL)。

1.3 PSAD測定方法 前列腺體積測定使用彩色經直腸多普勒超聲測定前列腺左右徑(D1)、上下徑(D2)及前后徑(D3)，計算前列腺體積(V=D1×D2×D3×0.52)，PSAD(PSAD=tPSA/V)。PSAD<0.15 ng/mL/cm3為正常臨界值[9]。

1.4 全身骨顯像診斷 顯像設備：SIEMENS Symbia Intevo 16雙探頭SPECT/CT，CT為具備診斷功能的16排螺旋CT。腫瘤患者多發骨轉移診斷：SPECT檢查出現多發代謝增高灶；腫瘤患者單發骨轉移診斷：SPECT檢查出現單發代謝增高灶+同部位CT密度改變+/同部位MRI信號異常。

2 結果

2.1 患者臨床病理特征和腫瘤標志物水平 觀察組平均年齡水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組ALP、LDH水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組血清肌酐(CREA)水平無顯著性差異(P>0.05)。觀察組的PSA、PSAD、proGRP水平明顯高于對照組，fPSA%水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1 患者臨床特征和生物標志物水平

2.2 腫瘤標志物fPSA%、PSAD、proGRP的診斷前列腺癌價值比較 108例PCa患者中，根據美國癌癥分期聯合會前列腺癌第8版，TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期45例(41.66%)，Ⅳ期63例(58.33%)。ROC曲線分析結果顯示，聯合檢測(fPSA%+PSAD+proGRP)診斷PCa的AUC值最大(AUC=0.809)，高于各項指標單獨檢測；每個指標診斷能力均有顯著性差異(P<0.001)，見表2、圖1。

表2 PCa患者fPSA%、PSAD、proGRP的ROC分析結果

圖1 具有將PCa患者與BPH分開的診斷能力

2.3 腫瘤標志物PSA、fPSA%、PSAD、proGRP在前列腺癌NBM、BM組與對照組的診斷價值比較 由于PSA在4～10 ng/mL存在診斷灰區，故重點關注fPSA%、PSAD、proGRP對于區分BPH與PCa(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)NBM的診斷能力。ROC曲線分析結果顯示，聯合檢測(fPSA%+PSAD+proGRP)診斷PCa(早中期)的AUC最大(AUC=0.733)，高于其它各項單獨檢測指標；fPSA%、PSAD、proGRP及聯合檢測診斷能力均有顯著性差異(P<0.05)。PSA的診斷能力無統計學意義(P>0.05)。根據Youden指數，分別定義fPSA%、PSAD、proGRP診斷PCa(NBM)最佳臨界值，發現三種腫瘤標志物均有較高敏感性、特異性、陽性和陰性預測值，見表3、圖2。

表3 PCa(NBM)患者fPSA%、PSAD、proGRP的ROC分析結果

圖2 具有將PCa(NBM)患者與BPH分開的診斷能力

ROC曲線分析結果顯示，血清PSA診斷PCa(晚期)的AUC最大(AUC=0.926)，高于其它指標，五種指標診斷能力均有顯著性差異(P<0.001)。根據Youden指數，分別定義fPSA%、PSAD、proGRP診斷PCa(BM)最佳臨界值，發現三種腫瘤標志物均有較高的敏感性、特異性、陽性和陰性預測值，見表4、圖3。

3 討論

PCa的早期診斷可以確保實施治愈治療，對于PCa骨轉移高危人群給予干預措施，可改善患者的生活質量，提高患者生存率。故本研究進行了標志物PSA、PSA衍生物(fPSA%、PSAD)及proGRP的對照研究。

本研究觀察組年齡高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，表明隨著年齡增長，老年男性PCa發病率上升，這與全球疾病負擔癌癥合作[1]分析前PCa發病率的上升有42%因素歸結于人口的老齡化觀點一致。

表4 PCa(BM) 患者fPSA%、PSAD、proGRP的ROC分析結果

圖3 具有將PCa(BM)患者與BPH分開的診斷能力

本研究中觀察組的實驗室指標值ALP、LDH高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。ALP升高主要與骨轉移有關，LDH的升高主要與腫瘤的代謝、侵襲、轉移有關[10]。Yordanova[11]分析了137例前列腺癌患者ALP、骨特異性堿性磷酸酶(BAP)、PSA、LDH、嗜鉻粒蛋白A和pro -GRP顯著升高，并確定基線ALP(臨界值120 U / L)，LDH(臨界值248 U/L)與患者生存率顯著相關。

PSA是前列腺相關的一種抗原，由前列腺上皮細胞分泌產生的絲氨酸蛋白酶。fPSA為游離前列腺特異抗原，占總前列腺特異抗原(tPSA)的10%～30%，前列腺炎、良性前列腺增生和PCa均可導致tPSA和fPSA水平升高，fPSA%=fPSA/tPSA×100%，fPSA的百分比低，提示患PCa的可能性較高；PSAD為血清PSA的濃度與前列腺體積的比值，PSAD≤0.15時一般不會有惡性病變存在，但>0.15時，患PCa的危險性增高；proGRP是胃泌素釋放肽前體，主要分布神經系統、胃腸道和肺部，在小細胞肺癌顯著升高。Barisiene、Schulze[5, 12]等認為前列腺健康指數(phi)和phi密度(PHID)作為獨立生物標志物預測高級前列腺上皮內瘤變的診斷潛力(HGPIN)。Foj[13]認為tPSA、%fPSA、PHI變化與侵襲性PCa有關，Vezyraki[14]比較PSA、fPSA%在PCa分級(2～5級)有顯著性差異。本研究fPSA%、PSAD和proGRP的AUC值分別為0.755、0.721、0.715，與學者[15-16]研究接近，提示fPSA%、PSAD和proGRP可以作為PCa診斷的重要參考指標。本研究將fPSA%、PSAD和proGRP三項指標聯合檢測，ROC曲線結果顯示AUC值為0.809，敏感性為80.77%，特異性為75.00%，與學者[15-16]研究接近，提示聯合檢測在PCa診斷中比單項檢測更具有診斷價值。

學者Foj[13, 17]認為fPSA%、PSAD、proGRP等與PCa的原發組織和轉移相關。本研究重點關注了fPSA%、PSAD、proGRP在BPH對NBM的PCa(早中期)的比較，結果顯示聯合檢測的AUC值最高(AUC=0.733)，fPSA%、PSAD、proGRP的AUC值分別為0.690、0.676、0.660，與學者[5, 18-20]研究接近, 表明聯合檢測有助于早期發現PCa。PSA的AUC值為0.585，P=0.147，說明PSA在PCa早期診斷不敏感，與眾多學者觀點一致[17-20]。國內學者認為通過尿液中趨化因子(C-X-C基元)配體16(CXCL16)以及穿刺活檢結合PSA、 PSAD、fPSA%可以提高早期PCa的檢出率[21-23]。使用PSAD、fPSA%、proGRP最大截斷值，區分早中期PCa均有較高敏感性、特異性、陽性和陰性預測值，通過對最大截斷值判斷有助于對PCa早期診斷早期治療。

本研究結果顯示PSA的AUC值最大，為0.926，表明PSA對晚期PCa骨轉移診斷能力最大，與目前腫瘤標志物無法替代PSA觀點一致[4]。fPSA%、PSAD、proGRP的AUC值分別為0.905、0.894、0.863，與學者[5, 16-18]研究接近。使用fPSA%、PSAD、proGRP最大截斷值，區分晚期PCa(骨轉移)均有較高敏感性、特異性、陽性和陰性預測值，通過對最大截斷值判斷有助于對PCa預后預測，減少或延遲骨轉移事件的發生。近年來基于前列腺特異性膜抗原(PSMA)放射性核素示蹤劑(68Ga-PSMA、18F- PSMA、68Ga- PSMA、177Lu-PSMA、99mTc-PSMA))對PCa成像診斷和177Lu-PSMA PCa骨轉移治療取得滿意結果[24]，為PCa及骨轉移早期診斷早期治療提供了新的手段。

盡管近年來早期診斷PCa的標志物報道較多，目前均不能替代PSA的作用。根據2020年EAU診療指南，在PCa早期診斷方面，推薦年齡>40歲且攜帶有BRCA2基因突變的男性定期行PSA篩查、年齡介于40～69歲的男性每年篩查PSA1次，若PSA>3.0 ng/mL，則行前列腺穿刺，攜帶有BRCA2基因突變的男性，推薦評估前列腺mpMRI檢查結果并及時與病理結果比對，但不推薦前列腺mpMRI作為初始篩查檢查[4]。

本研究存在以下限制：為回顧性收集，數據在單個中心獲得，研究人群小及入組患者標準有一定局限性。

4 結論

fPSA%、PSAD和proGRP是診斷早期PCa和預測預后有用的腫瘤標志物。將三種腫瘤標志物聯合檢測可提高診斷性能，隨著TNM分期的進展，腫瘤標志物fPSA%、PSAD和proGRP的診斷能力越明顯。