多西他賽聯合內分泌治療前列腺癌對患者無進展生存期的影響

張波 莫非 許亞宏 李弋戈 賈志剛

(西部戰區空軍醫院泌尿外科，四川 成都 610000)

前列腺癌因其發病率高、死亡率高、預后差受到廣泛關注[1]。目前，臨床上前列腺癌的主要治療方法是手術和激素治療[2-3]。泌尿生殖系統疾病中前列腺癌屬于較常見的腫瘤疾病，國內2012年前列腺癌病發率為9.92/10萬，占男性惡性腫瘤的第6位，且多發于70～80歲的老年人群。隨著前列腺癌患者病情加重，易造成腫瘤轉移，對患者的生活質量和預后造成嚴重影響[4-5]。目前我國約20%前列腺癌患者經臨床確診時已發生遠處轉移，而針對轉移性激素敏感性前列腺癌(Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer，mHSPC)的主要治療方法為雄激素剝奪治療(Androgen Deprivation Treatment, ADT)，且臨床多先采用ADT治療后再給予患者行多西他賽治療[6]。有研究發現，mHSPC患者采用ADT聯合多西他賽治療可有效延長患者無進展生存期和臨床預后[7-8]。但上述報道主要針對歐美國家展開的研究，而我國尚缺乏臨床實驗數據證實相關預后。因此，本研究回顧性分析我院收治的259例mHSPC患者，基于傾向評分匹配法分析多西他賽聯合內分泌治療mHSPC患者的臨床療效及對患者無進展生存期的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2006年5月～2019年5月我院收治的259例mHSPC患者為研究對象，平均(72.0±8.6)歲；其中82例因尿梗阻在我院行尿道前列腺切除術，而45例進展為去勢抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC)后行阿比特龍進行治療。依據給藥方法將259例mHSPC患者分為內分泌治療組221例、多西他賽聯合內分泌治療組38例。化療方案為靜脈滴注多西他賽75 mg/m2，第1～21 d口服波尼松5 mg，總療程為6個周期。

1.2 方法 因本研究采用臨床實踐數據進行，未經隨機化處理，因此兩組患者年齡、N分期、M分期、腫瘤負荷和Glieason評分等有統計學差異(P<0.05)，見表1。為使兩組比較具有可比性，使用傾向評分匹配進行均衡組間變量，且為了確保匹配數據的準確性，將卡鉗值設為0.02，并將兩組數據實行1∶1匹配，檢驗兩組臨床基本資料，見表2。傾向評分匹配后共成功匹配37對，內分泌治療組和聯合組經比較，年齡、M分期、T分期、腫瘤負荷和Glieason評分等差異無統計學意義(P>0.05)，基線平衡。

1.3 統計學分析 數據采用SPSS 22.0軟件進行分析和傾向評分匹配；計數資料用率(%)表示，組間比較采用2檢驗；正態分布和非正態分布計量資料分別使用和中位數(QR)表示；應用Breslow-wilcoxon檢驗和log-rank檢驗比較組間生存差異并同時繪制生存曲線，P<0.05為差異有統計學意義。

表1 兩組基線匹配前的臨床基本資料比較[n(×10-2)]

表2 兩組匹配后的臨床基線資料比較[n(×10-2)]

2 結果

2.1 匹配后兩組患者生存情況 聯合組和內分泌治療組匹配后中位隨訪時間分別為13.6、22.5個月；聯合組進展為CRPC發生率為42.34%(16/37)，內分泌治療組為59.45%(22/37)；內分泌治療組死亡率為10.81%(4/37)，聯合組為13.51%(5/37)。聯合組生存曲線顯示，中位無進展生存期為16.4個月，內分泌治療組為10.2個月，差異無統計學意義(Plog=0.109，PBreslow=0.075)，見圖1。

圖1 前列腺癌無進展生存時間

2.2 兩組前列腺癌特異性生存時間 內分泌治療組平均前列腺癌特異性生存期為21.8個月，聯合組為14.8個月。兩組尚未達到中位生存期，差異無統計學意義(Plog=0.225，PBreslow=0.205)，見圖2。

圖2 前列腺癌特異性生存時間

3 討論

mHSPC發生后臨床常給予內分泌作為優先治療方案，內分泌治療一直作為前列腺癌發生去勢抵抗后的二線化療方案[9-11]。多西他賽不僅可用于治療CRPC，還可用于mHSPC治療，且多西他賽聯合內分泌治療可有效改善患者臨床預后[12-13]。CRPC使用多西他賽治療≥6的患者總生存期(Overall Survival, OS)為(24.0±5.1)個月，化療時間與患者生存時間存在明顯關聯[14-15]。有研究表示，單獨使用ADT治療者生存時間為12.9個月，聯合多西他賽用藥生存時間為22.9個月，聯合用藥可延長患者無進展生存期[16-17]。但聯合用藥治療高腫瘤負荷患者后和單純用藥患者中位生存期比較，差異無統計學意義(P>0.05)，說明早期進行化療可明顯推遲患者疾病進展，還可延長患者生存期[18]。雖上述研究為治療mHSPC提供了有利依據，但也存在部分不同結果。Parikh等[19]使用多西他賽聯合ADT治療mHSPC患者，顯示80%的患者屬于高腫瘤負荷，所有患者進展至CRPC的時間較短，而無CRPC的中位生存時間為14.4個月，多西他賽聯合ADT治療并不能改善mHSPC患者臨床預后，且部分患者存在嚴重不良反應。美國臨床腫瘤學會臨床實踐指出，與單用ADT比較，多西他賽聯合ADT治療或聯合阿比特龍治療新診斷的轉移性非去勢前列腺癌可給患者帶來生存獲益。早期使用多西他賽聯合內分泌治療的患者生活質量評分明顯低于單獨使用內分泌治療組，但3個月后聯合組患者生活質量評分明顯較單獨用藥組高[20-21]。高危患者(LATITUDE標準)和STAMPEDE研究中的轉移人群，使用阿比特龍有類似本研究上述所得結論的生存獲益。本研究使用PC-follow數據庫屬于單中心數據，可將影響患者預后的因素進行了傾向評分匹配，保證了納入臨床基本資料的可比性。ECGO 3805/CHAARTED研究：將790例未經治療的轉移性前列腺癌患者分為兩組，一組為化療聯合內分泌治療，二組為單純使用內分泌治療，結果顯示聯合化療治療組中位總生存時間延長了13.6個月，針對轉移負荷較高的患者生存期達到了17個月，而本研究顯示多西他賽聯合內分泌治療并未整體延長mHSPC患者進展為CRPC的時間，但兩者聯合用藥對高腫瘤負荷者的無進展生存期有明顯改善。上述部分研究結果屬于國外數據，可能與我國人群存在種族差異，且亞洲人群和歐美人群對化療耐受性不同。因此，針對亞洲人群展開多西他賽聯合用藥具有重要臨床意義。但新診斷高容積轉移性前列腺癌患者，使用多西他賽治療所獲益的證據最有力(CHAARTED標準)，與本研究相同。

4 結論

多西他賽聯合內分泌治療可有效改善mHSPC患者無進展整體生存期，但對低腫瘤負荷者無進展生存并未有明顯改善。因本研究納入樣本量較小，隨訪時間較短，聯合用藥治療是否可改善患者生存期還需進一步增加樣本量進行研究。