基于CT雙期增強(qiáng)影像組學(xué)預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

趙泓博，尹昳麗，劉暢，朱慶強(qiáng)，石博文，劉路路，許晴，葉靖

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤之一，甲狀腺乳頭狀癌(thyroid papillary carcinoma,PTC)約占所有甲狀腺癌的90%[1]。頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PTC患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生存率低的危險(xiǎn)因素[2]，也是甲狀腺全切術(shù)的適應(yīng)證。相反，考慮到PTC的良好預(yù)后，對小于4 cm且局限于甲狀腺內(nèi)或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單灶性腫瘤，建議僅進(jìn)行同側(cè)甲狀腺葉切除術(shù)以減少手術(shù)并發(fā)癥[3-5]。然而，由于缺乏準(zhǔn)確的鑒別征象，如何準(zhǔn)確選擇無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行單側(cè)葉切除術(shù)仍是目前的難點(diǎn)。

影像組學(xué)是新興的影像學(xué)研究領(lǐng)域，通過獲取及重建圖像、分割病灶、提取和選擇紋理特征以及構(gòu)建診斷模型，實(shí)現(xiàn)了對ROI空間數(shù)據(jù)的分析和特征提取。運(yùn)用數(shù)學(xué)分析法對醫(yī)學(xué)圖像中像素的分布情況進(jìn)行評價(jià)，獲取病灶的一系列量化后的參數(shù)，是一種無創(chuàng)性的影像生物學(xué)標(biāo)志方法，在MRI及CT等多種影像手段中的臨床應(yīng)用越來越廣泛，并且聯(lián)合機(jī)器學(xué)習(xí)，能夠?qū)Σ∽儍?nèi)在的空間、時(shí)間上的異質(zhì)性進(jìn)行定量分析[6-8]。本研究探討了基于CT增強(qiáng)圖像的影像組學(xué)分析方法在甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用價(jià)值。

材料與方法

1.研究對象

回顧性分析2015年7月-2019年10月在本院確診的甲狀腺結(jié)節(jié)患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①單個(gè)甲狀腺病變，經(jīng)手術(shù)病理診斷為PTC；②術(shù)中行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，且有詳細(xì)完整的的淋巴結(jié)病理結(jié)果；③臨床醫(yī)師對淋巴結(jié)的位置進(jìn)行了詳細(xì)的描述，并在CT圖像上進(jìn)行標(biāo)注；④手術(shù)前均行過頸部CT增強(qiáng)檢查；⑤術(shù)前未經(jīng)過任何相關(guān)治療；⑥CT 圖像質(zhì)量滿足診斷要求及校準(zhǔn)分析。

最終將符合要求的80例患者納入研究，共搜集173個(gè)淋巴結(jié)的CT、臨床和病理結(jié)果。其中，男31例，女49例；年齡13～77歲，平均(41±14)歲；轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)89個(gè)，未轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)84個(gè)。

2.CT檢查方法

使用GE Lightspeed VCT 64 CT掃描儀行常規(guī)甲狀腺平掃和雙期增強(qiáng)掃描。掃描參數(shù)：120 kV，360 mA，螺距0.984，層距及層厚均為5.0 mm。經(jīng)肘前靜脈注入對比劑碘海醇(300～350 mg I/mL)，劑量1.0 mL/kg，總量80～100 mL，注射流率3.0 mL/s，延遲30和60 s分別行動(dòng)脈期和靜脈期掃描，采用標(biāo)準(zhǔn)算法、1.25 mm層厚對動(dòng)脈期和靜脈期圖像分別進(jìn)行薄層重建，并將重建圖像以DICOM格式導(dǎo)出。

3.圖像分析和特征提取

首先由一位具有5年頸部疾病影像診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師，根據(jù)臨床醫(yī)師提供的頸部淋巴結(jié)定位，分別在動(dòng)脈期和靜脈期CT圖像上逐層對頸部淋巴結(jié)進(jìn)行ROI的勾畫，ROI應(yīng)避免壞死、囊變及鈣化區(qū)域，且動(dòng)脈期和靜脈期圖像上ROI勾畫的層數(shù)、大小和位置均保持一致(圖1～2)；再由一位有10年以上頸部疾病診斷經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師確認(rèn)ROI勾畫結(jié)果。

使用達(dá)爾文科研平臺(tái)(Darwin research platform)進(jìn)行影像組學(xué)分析，每個(gè)淋巴結(jié)提取了8類共1223個(gè)紋理特征：一階紋理特征(first order statistics)19個(gè)；二維形狀特征(shape-based)10個(gè)；三維形狀特征(shape-based)；灰度共生矩陣(gray level cooccurence matrix,GLCM)24個(gè)；灰度大小區(qū)域矩陣(gray level size zone matrix,GLSZM)16個(gè)；灰度長游程矩陣(gray level run length matrix,GLRLM)16個(gè)；相鄰灰度差矩陣(neighbouring gray tone difference matrix,NGTDM)5個(gè)，包括粗糙度、對比度和復(fù)雜度等；灰度優(yōu)勢矩陣(gray level dependence matrix,GLDM)14個(gè)。

圖1 患者，女，42歲，甲狀腺乳頭狀癌不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。a)動(dòng)脈期圖像，氣管旁淋巴結(jié)增大(箭)，病理證實(shí)無轉(zhuǎn)移；b)動(dòng)脈期圖像，沿淋巴結(jié)邊緣勾畫ROI；c)靜脈期圖像，沿淋巴結(jié)邊緣勾畫ROI，層面和ROI大小與動(dòng)脈期圖像相同。 圖2 患者，女，56歲，甲狀腺乳頭狀癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。a)頸部增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期圖像，顯示左側(cè)甲狀腺內(nèi)不規(guī)則低密度灶，同側(cè)皮下淺表淋巴結(jié)有較明顯強(qiáng)化(箭)，病理證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；b)動(dòng)脈期圖像，沿淋巴結(jié)邊緣勾畫ROI；c)靜脈期圖像，沿淋巴結(jié)邊緣勾畫ROI，層面和ROI大小與動(dòng)脈期圖像相同。

4.預(yù)處理、特征篩選及模型建立

采用達(dá)爾文科研平臺(tái)內(nèi)置的R語言算法完成特征篩選，分別對動(dòng)脈期和靜脈期CT圖像進(jìn)行最小、最大值歸一化預(yù)處理，對每一維度特征的線性進(jìn)行拉伸。再逐步采用最優(yōu)特征篩選(個(gè)數(shù))、模型選擇及迭代篩選法進(jìn)行特征篩選，得到基于雙期圖像的最優(yōu)紋理特征。最后，將170個(gè)淋巴結(jié)分為2組，70%的樣本作為訓(xùn)練組(120個(gè)，轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組分別為62和58個(gè))，30%的樣本作為驗(yàn)證組(53個(gè)，轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組分別為27和26個(gè))，分別對訓(xùn)練組中基于動(dòng)脈期和靜脈期圖像提取的最優(yōu)紋理特征采用支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)的方法建立模型，隨后進(jìn)行交叉驗(yàn)證。數(shù)據(jù)驗(yàn)證和模型診斷：采用訓(xùn)練組數(shù)據(jù)建立模型，然后對驗(yàn)證組數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。采用ROC曲線評價(jià)模型的診斷效能，計(jì)算敏感度、特異度和符合率。

5.統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 19.0軟件對篩選出的特征數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，加載相應(yīng)的程序包和函數(shù)庫進(jìn)行計(jì)算。若動(dòng)脈期和靜脈期兩組中有特征參數(shù)的測量數(shù)據(jù)不滿足正態(tài)分布或方差不齊，則采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.特征降維及SVM模型

運(yùn)用達(dá)爾文軟件內(nèi)置的特征降維組件進(jìn)行降維。首先，經(jīng)最優(yōu)特征篩選(個(gè)數(shù))，將K值設(shè)為50，從1223個(gè)特征參數(shù)中篩選出50個(gè)排名靠前的特征參數(shù)；然后，采用Lasso-logistic回歸模型進(jìn)行模型選擇(圖3～4)，從50個(gè)組學(xué)特征中篩選出10個(gè)最優(yōu)特征；最后，進(jìn)行迭代篩選，篩選出最有意義的特征參數(shù)。最終，基于動(dòng)脈期圖像共篩選出6個(gè)特征，包括粗糙度(coarseness,Co)、依賴熵(dependence entropy,DE)、短游程低灰度優(yōu)勢(short run low gray level emphasis,SRLGLE)、游程長度不均勻性(run length non-uniformity,RLN)、低灰度級優(yōu)勢(low gray level emphasis,LGLE)和區(qū)域大小不均勻歸一化(size zone non-uniformity normalized，SZNN)6個(gè)特征；基于靜脈期圖像共篩選出5個(gè)特征，為粗糙度、RLN、小面積低灰度優(yōu)勢(small area low gray level emphasis,SALGLE)、長游程高灰度優(yōu)勢(long run high gray level emphasis,LRHGLE)和大依賴優(yōu)勢(large dependence emphasis,LDE)。對動(dòng)脈期和靜脈期篩選后的紋理特征的數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)驗(yàn)證，結(jié)果見表1。

圖3 Lasso回歸的損失曲線。α值為懲罰項(xiàng)系數(shù)，縱坐標(biāo)為均方誤差。虛曲線分別代表交叉驗(yàn)證法中每一次α的負(fù)對數(shù)的值和對應(yīng)均方誤差的關(guān)系曲線。圖中實(shí)線代表交叉驗(yàn)證對應(yīng)虛曲線的均值，豎虛線代表在均方誤差最小時(shí)，最佳α取值對應(yīng)的-log(α)值。a)動(dòng)脈期，α值為-0.256；b)為靜脈期，α值為0.335。 圖4 Lasso 模型交叉驗(yàn)證方法篩選特征的特征系數(shù)收斂圖。圖中每條曲線代表1223維特征中某一個(gè)特征的特征系數(shù)隨著α值變化的情況，豎虛線表示最佳α取值對應(yīng)的-log(α)值。a)動(dòng)脈期，得到6項(xiàng)特征系數(shù)非零的特征；b)靜脈期。得到5項(xiàng)特征系數(shù)非零的特征。

表1 兩組淋巴結(jié)在雙期增強(qiáng)CT圖像上特征參數(shù)的比較

分別以動(dòng)脈期和靜脈期篩選后的特征參數(shù)構(gòu)建動(dòng)脈期和靜脈期SVM模型，并進(jìn)行ROC曲線分析(圖5～6)。訓(xùn)練組中動(dòng)脈期和靜脈期模型的曲線下面積分別為0.903(95%CI：0.835～0.949)和0.915(95%CI：0.850～0.958)，驗(yàn)證組中分別為0.895(95%CI：0.778～0.964)和0.850(95%CI：0.726～0.933)。在驗(yàn)證組中，動(dòng)脈期模型的診斷符合率為75.47%(40/53)，敏感度為88.00%，特異性為80.77%；靜脈期模型的符合率為71.69%(38/53)，敏感度為80.77%，特異度為81.48%。

討 論

頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是指導(dǎo)PTC患者選擇合適臨床手術(shù)的重要標(biāo)準(zhǔn)，在目前的臨床實(shí)踐中，超聲是評估甲狀腺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要無創(chuàng)性檢查手段，其特異度較高(85.0%～97.4%)，但敏感度較低(36.7%～61.0%)[9-10]。此外，超聲在評估甲狀腺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)有一定限制，圖像質(zhì)量和操作人員的經(jīng)驗(yàn)對診斷準(zhǔn)確性有顯著影響[11]。CT與超聲檢查具有相似的敏感度和特異度[12]。雖然MRI檢查無輻射性，但是既昂貴又耗時(shí)。Gross等[13]的研究結(jié)果顯示，MRI對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷敏感度很高(95%)，但特異度較低(51%)，特異度和敏感度極不平衡。在本研究中基于動(dòng)脈期和靜脈期圖像建立的SVM模型的特異度和敏感度表現(xiàn)出了良好的平衡性。

影像組學(xué)最早于2012年提出，作為一種新興的影像分析方法，其目的是利用大數(shù)據(jù)分析技術(shù)，從影像數(shù)據(jù)中挖掘可量化病變的海量特征，并構(gòu)建特征性影像組學(xué)標(biāo)簽，以期解析影像與病理、臨床的潛在關(guān)聯(lián)，尤其是一些高階紋理特征，它們不僅反映了腫瘤組織學(xué)的異質(zhì)性，甚至還在一定程度上反映出相應(yīng)的遺傳學(xué)差異[14-15]。影像組學(xué)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)可對病灶的圖像信息進(jìn)行定量分析，不僅規(guī)避了觀察者易對影像特征進(jìn)行主觀解讀的缺點(diǎn)，而且進(jìn)一步挖掘并整合影像圖像中肉眼難以分辨的影像特征，因而大大提升了診斷準(zhǔn)確性。影像組學(xué)可以用于描述腫瘤表型、區(qū)分良惡性腫瘤和預(yù)測治療等方面[16]。

圖5 訓(xùn)練組中SVM模型的ROC曲線。a)動(dòng)脈期的ROC曲線，AUC值為0.903，95%置信區(qū)間為0.835～0.949；b)靜脈期的ROC曲線，AUC值0.915，95%置信區(qū)間為0.850 ～0.958。 圖6 驗(yàn)證組中SVM模型的ROC曲線。a)動(dòng)脈期的ROC曲線，AUC值為0.895，95%置信區(qū)間為0.778～0.964；b)靜脈期的ROC曲線，AUC值為0.850，95%置信區(qū)間為0.726～0.933。

目前關(guān)于PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影像組學(xué)研究較少見，而且大多是基于超聲圖像的紋理分析。Kim等[17]運(yùn)用超聲紋理分析技術(shù)對甲狀腺微小乳頭狀癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行預(yù)測，發(fā)現(xiàn)直方圖參數(shù)(均值、標(biāo)準(zhǔn)差、偏斜度、峰度和熵)均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無顯著相關(guān)性。Liu等[18]運(yùn)用超聲影像組學(xué)模型評估PTC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，認(rèn)為影像組學(xué)模型是評估乳頭狀甲狀腺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的一種很有前途的方法，其ROC下面積為0.727，符合率為0.710，均低于本組研究結(jié)果。基于CT增強(qiáng)的影像組學(xué)方法評估PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的國內(nèi)外報(bào)道較少。本研究中使用的SVM是一類常用的分類識(shí)別模型，因?yàn)槠湓谛颖尽⒎蔷€性和高維數(shù)據(jù)中優(yōu)秀的分類性能[19]，尤其符合影像組學(xué)研究的數(shù)據(jù)特點(diǎn)。

本研究基于CT增強(qiáng)圖像影像組學(xué)對PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行評估，經(jīng)預(yù)處理和特征降維，結(jié)果顯示動(dòng)脈期和靜脈期圖像均紋理特征(動(dòng)脈期6個(gè)、靜脈期5個(gè))具有預(yù)測價(jià)值。其中灰度游程長度矩陣特征3個(gè)、灰度區(qū)域大小矩陣特征2個(gè)、灰度依賴矩陣特征3個(gè)、相鄰灰度差矩陣特征1個(gè)。粗糙度和游程長度不均勻性是動(dòng)脈期和靜脈期均具有的特征。粗糙度的值越大表明圖像的基本組成域越大，即在較大的區(qū)域內(nèi)紋理更均勻，灰度值的變化較小，結(jié)果顯示未轉(zhuǎn)移組較轉(zhuǎn)移組圖像更均勻。紋理特征的構(gòu)建中，游程表示了同樣亮度且連續(xù)體素?cái)?shù)目的多少，以及在不同方向上不同灰度游程度的多少，其中游程長度不均勻性描述圖像中游程長度的相似程度，即游程長度越相似，則游程長度不均勻性的值越小，圖像紋理粗細(xì)越均勻，數(shù)據(jù)結(jié)果同樣支持未轉(zhuǎn)移組較轉(zhuǎn)移組圖像紋理更均勻。上述結(jié)果可能與其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病理特點(diǎn)有關(guān)，在轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中，腫瘤首先侵犯淋巴結(jié)皮質(zhì)邊緣的網(wǎng)狀淋巴竇，然后沿淋巴竇破壞淋巴組織，淋巴結(jié)髓質(zhì)結(jié)構(gòu)消失，被腫瘤細(xì)胞取代，并且腫瘤細(xì)胞生長較快，得不到充足的血液供應(yīng)從而出現(xiàn)壞死、囊變[20]，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的圖像紋理比未轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)更加粗糙。

本研究中分別提取動(dòng)脈期和靜脈期CT圖像的紋理特征并創(chuàng)建SVM模型，得出動(dòng)脈期SVM模型評價(jià)PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的符合率為(75.47%)高于靜脈期SVM模型的符合率(71.69%)，表明基于動(dòng)脈期SVM模型在評估PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更具優(yōu)勢。本研究動(dòng)脈期和靜脈期的AUC值均高于沈莎莎等[21]基于PTC原發(fā)癌灶建立的小波紋理特征模型預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC值(0.693)，且其研究只采用靜脈期圖像。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心單機(jī)型回顧性分析，有待更大樣本、多中心、多機(jī)型前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證模型的有效性；其次，本研究采用手動(dòng)ROI勾畫，存在一定誤差，后期有待運(yùn)用自動(dòng)或半自動(dòng)ROI勾畫進(jìn)一步完善；另外，影像組學(xué)為病變的術(shù)前病理分類提供了較好的應(yīng)用結(jié)果，但其醫(yī)學(xué)解釋還有待于進(jìn)一步探討。

綜上所述，CT增強(qiáng)影像組學(xué)在評估甲狀腺乳頭狀癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況方面具有較好的價(jià)值，且以動(dòng)脈期影像組學(xué)特征建立的SVM模型診斷的準(zhǔn)確性更高，為臨床選擇合適的手術(shù)方案提供了客觀依據(jù)，存在一定的參考價(jià)值。