精神分裂癥療效預測的神經影像學標記物研究進展

付宇斐，吳旭莎，武文珺，郭釩，席一斌，安寧豫，印弘，崔龍彪

精神分裂癥(schizophrenia,SZ)是一種嚴重的慢性精神疾病，終生患病率約為1%，全世界約有2000萬人受其影響[1-3]。國際疾病分類(International Classification of Diseases,ICD)第十一次修訂本中將該病患者的臨床表現分為以下5個癥狀群：陽性癥狀、陰性癥狀、認知癥狀、攻擊敵意、焦慮抑郁。其中，陽性癥狀可以表現為多種形式，包括幻覺、妄想等；顯著的情感淡漠、言語貧乏、情感反應遲鈍或不協調則為陰性癥狀。SZ常發病于成年早期，由此帶來相關社會和職業功能的長期損害，給社會和家庭造成了巨大的醫療和經濟負擔[4]。目前SZ的防治工作仍然十分艱巨，主要是由于其病因未明且癥狀具有高度異質性[5]，無法提供生物學上的準確治療靶點。臨床醫師依據患者的癥狀、嚴重程度和病程等作出的診斷并不能預測SZ患者的結局或預后。

研發生物標記物一直是精神醫學研究的重點和難點，而結合人工智能技術的MRI在SZ的生物學標記物的研究中展現出了良好的應用前景。基于神經影像數據，利用計算機的高速計算性能，綜合使用圖像處理、統計分析和機器學習等方法，實現高精度的數據提取和分類，對精神疾病的診斷和治療發揮了較大作用。

MRI揭示大腦結構、功能或代謝信息

根據近年來的一些突破性研究成果，MRI技術如DTI、高分辨成像、基于血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)的fMRI和三維動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)成像和磁共振波譜成像(magnetic resonance spectrum,MRS)等在揭示SZ患者的大腦結構、功能或代謝信息，進而在疾病的臨床評估和預后預測過程中具有重要作用。利用各種結構與功能MRI技術得到的定量指標進行腦結構、腦功能和腦網絡相關的影像學分析，提取神經影像學標記物，對于理解精神疾病的病理生理學、預測結局以及通過不同的病理生理學機制而非單純依賴臨床癥狀來分類腦病是十分重要的。

高分辨率MRI可以清楚地顯示大腦的解剖結構、辨別腦灰質和腦白質，觀察腦溝增寬、加深和腦室擴大等情況，并可對腦內結構進行測量，為評價患者腦結構變化提供精確指標。MRI研究發現SZ患者的平均大腦容量要小于健康人群，而腦室的容積大于健康人群[7]。一項meta分析中納入了108篇與大腦局部體積測量相關的文獻(包括3901例首發SZ患者和4040例健康對照)，結果顯示SZ患者的腦室(側腦室、第三腦室)擴大，而杏仁核、前扣帶皮層、額葉、海馬、顳葉和丘腦的體積減小；殼核、顳葉、丘腦和第三腦室的體積變異較大，前扣帶皮層的體積變異較小[5]。最新的一篇綜述指出，從縱向的角度來看，由于神經變性或發育缺陷，SZ患者出現了大腦灰質體積的進行性減小，同時微觀或宏觀連接的相關證據也表明了SZ患者由于神經可塑性而存在皮層重構或再組織[8]。

目前可以通過基于體素的形態學分析方法(vo-xel-based morphometry，VBM)來測量灰質體積，基于表面的形態學(surface-based morphometry，SBM)分析方法測量皮層厚度、表面面積、曲率和梯度，基于感興趣區(ROI)分析來評估SZ患者的腦結構的改變等。

DTI主要探測的是組織內水分子的擴散運動，利用水分子的各向異性對白質纖維束的微觀結構進行成像，從而判斷白質結構損害的程度。常用的測量指標包括各向異性分數(factional anisotropy,FA)、平均擴散系數(mean diffusivity,MD)、軸向擴散系數(axial diffusivity,AD)和徑向擴散系數(radial diffusivity,RD)等。SZ患者存在腦白質結構的異常已被大量研究證實。最近的一項基于DTI的大樣本全腦成像研究結果顯示，SZ患者中廣泛存在白質纖維束的異常[9]。

大腦局部病變常最初表現為血流及代謝的變化，而后才表現出結構改變，故腦功能影像被認為能更早地識別疾病早期病理變化。BOLD-fMRI技術能通過局部腦組織的血氧活動變化間接反映神經元的功能活動。fMRI的主要研究手段包括任務態和靜息態。任務態研究使用各種不同的刺激任務范式，觀察受試者大腦活動的變化，研究結果差異較大。靜息態BOLD-fMRI技術是一種相對新穎的方法。研究表明，相對于任務態，靜息態fMRI研究具有一定優勢，尤其是對于病情嚴重的SZ患者，由于不涉及任何復雜任務，執行相對容易[10]。評價腦功能活動的fMRI常用指標有局部一致性(regional homogeneity,ReHo)、低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)和功能連接(functional connectivity,FC)等。ReHo是通過分析空間上相鄰體素在同一時間序列中BOLD信號波動的相似性來反映局部腦區神經元活動的一致性，可反映相對復雜的腦功能；ALFF則反映各體素在靜息態下自發活動水平[11]。

在血流和代謝方面，腦血流量(CBF)是反映組織功能代謝的常用指標。ASL成像可反轉血液磁化強度，從而標記在體動脈血，無需在血流中注入外源性對比劑即可產生定量的灌注圖像，是腦器質性和功能性疾病研究的重要工具。與BOLD成像不同的是，ASL技術可測量CBF的絕對值，便于量化研究。MRS技術可區分氫質子的不同共振頻率，從而無創地判斷活體組織生化代謝指標是否異常，進行疾病診斷。由于MRS可對腦內代謝物的濃度進行直接測量，定量評估疾病進展及藥物療效，彌補了以往檢查技術的不足[12]。目前，1H-MRS檢查可測量γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸類化學復合物(Gln)、膽堿化合物(Cho)、N-乙酰天門冬氨酸(NAA)和肌酸(Cr)等腦代謝產物[13-14]。

綜上所述，MRI在揭示SZ患者的大腦結構、功能和代謝信息，進而揭示SZ的神經病理機制中具有重要作用，臨床上可利用多模態MRI技術提取各種量化指標作為神經影像學標記物對SZ患者進行療效預測，實現個體化的精準治療，前景廣闊。最近發表的許多文獻都涉及此方面的研究。然而需要注意的是，神經影像學研究證實了精神疾病患者的腦組織存在潛在的功能和結構異常，但這些方法的診斷敏感性和特異性尚存在較大差異，迄今尚未對臨床實踐產生重大影響，需要進一步深入研究。

基于MRI的SZ療效預測的生物標記物

SZ的神經影像學標記物包括三種：易感生物標記物、疾病診斷生物標記物和治療生物標記物，可分別用于篩查高危人群、診斷疾病以及指導治療。通過縱向對比治療前后的影像特征，得到具有預測能力的治療生物學標記物，進而進行療效預測，調整優化治療策略，是SZ神經影像研究的熱點。為了全面系統地掌握相關的研究進展，我們在Pubmed上進行了檢索，檢索式為“schizophrenia”[Mesh] OR “psychosis”[All Fields] OR “schizo*”[All Fields]) AND (“response” OR “outcome”) AND (“antipsychotic” OR “treatment” OR “therapy”) AND “magnetic resonance imaging” AND (“baseline” OR “longitudinal”)。具體而言，MRI能夠預測治療反應的檢測指標包括灰質體積/皮層厚度/腦回形態、白質體積/白質完整性/白質結構連接、功能連接/靜息態網絡、灌注水平等。對抗精神病藥物敏感的SZ或其他精神病患者在治療前的腦結構和功能特征的研究結果主要有以下幾個方面。

灰質特征：最近的一項形態學研究納入了62例首發未用藥SZ患者，結果顯示基線時較低的島葉和額下回體積預示著陽性癥狀(由PANSS評估得出，包括P1-妄想、P2-概念紊亂、P3-幻覺性行為、P4-興奮、P5-夸大、P6-猜疑/被害、P7-敵對性)不易改善[14]。此外，有研究發現陰性癥狀的改善與左側中央后回的灰質體積成正相關，與吻內側的灰質體積降低幅度較小有關[15-16]，一般精神病理學癥狀的改善與更高的全腦、右側額下回和右側顳上回的灰質體積、更高的基線時吻內側額葉皮層(rostral medial frontal cortex)及眶額皮層灰質體積和右側眶額皮層不對稱有關[15-18]，在rTMS治療結束后的兩周隨訪中，較厚的左前額葉皮層預示著整體認知功能的更大改善[19]，持續性情感淡漠患者左側眶額皮層和左側前扣帶皮層較薄[20]。

白質特征：對治療敏感者右側背外側前額葉白質體積更高，扣帶束與胼胝體白質完整性更好，結構連接組中的全局效能水平更高[22-24]。最新一項研究發現，基于多參數MRI的影像組學特征(包括來自左側額下回、右側島葉、左側顳中回和右側顳上回的4個形態學特征以及來自連接額葉或顳葉的6個擴散特征)可以預測SZ患者對電休克療法(electroconvulsive therapy,ECT)的治療反應[24]。

功能特征：對治療敏感者左側中央后回/頂下小葉基線ALFF增高[25]，具有較低的紋狀體功能連接[26]，癥狀的改善與雙側后島葉灰質體積增加，雙側后島葉與眶額皮層，枕中回的功能連接減少呈正相關[27]，與前扣帶回、背側注意網絡的激活、背側前扣帶皮層與腹側被蓋區/中腦連接強度呈正相關[27-29]，與海馬連接較低的內在連接網絡分類分數有關[30-31]。

灌注特征：對治療敏感者左側緣上回局部腦血流更低[32]。

但是，當前研究存在的問題有以下幾點：①基于高分辨MRI的研究最多，BOLD-fMRI研究次之，DTI研究較少，ASL成像的研究極少；②混合納入SZ、雙相障礙及未具體說明疾病種類的精神病或非首發患者的研究較多，僅納入SZ患者或首發SZ患者的研究較少；③設計嚴謹、接受一種抗精神病藥物的前瞻性研究與涉及多種抗精神病藥物、不干預臨床治療而單純觀察的前瞻性研究各半；④觀察時間不固定，短則4周，長則1年；⑤臨床評估主要圍繞臨床表現的總體治療反應，較少單獨評估陽性癥狀、陰性癥狀、認知缺損等的治療反應；⑥前期研究可以分為3類，主要的一類是將基線影像測量值與治療前后的臨床評估變化量進行相關性分析，另一類是根據治療后的臨床評估將患者分為敏感組和非敏感組，然后比較基線影像測量值之間的差異，還有一類是采用基線影像測量值制作分類器。上述這些問題極大限制了MRI研究成果進一步應用于SZ臨床診療的潛在價值。為此，需要尋求新的解決途徑對SZ的MRI數據進行充分挖掘和探索，最大限度地發揮MRI在SZ療效預測中的價值。

小結和最新趨勢

近年來，人工智能技術如機器學習等可以客觀地對精神影像數據進行建模，提取反映SZ患者腦結構和功能特征的量化指標，為SZ的療效預測研究帶來了新的契機。影像組學(radiomics)是一種新興的利用醫學影像大數據進行定量化分析預測的有效方法，指高通量地從MRI、PET及CT影像中提取大量高維的定量影像特征并進行人工智能分析，輔助臨床醫師進行疾病診斷和預測，被認為是連接醫學影像學與個體化醫療之間的橋梁[33]。雖然SZ患者無可直接用于影像組學分析中的特征挖掘的實體病變，但我們提取結構和功能的改變作為特征，不僅可以進行數據驅動的全腦分析，還可以進行假設驅動的ROI分析，實現傳統多維特征(一階統計特征、形狀、紋理和小波特征等)和MRI獨有影像特征的量化提取。目前，采用臨床診斷水平的影像(層厚較大)通過自動化方法計算全腦體積、灰質體積和白質體積已經可行[34]，這為SZ的影像組學研究與臨床轉化提供了充分準備。

最近的研究發現，基于影像組學策略，結合SZ患者腦結構和功能特征構建模型，可準確預測92.04%的治療敏感者和80.23%的治療不敏感者對治療的整體反應，準確性為85.03%[35]。另外，在ECT聯合抗精神病藥物治療中，使用邏輯回歸模型/支持向量機分析，所提取的灰質影像組學特征也顯示出較好的療效預測性能[36]。這表明基于MRI的影像組學策略的結構和功能特征模型可較好地預測SZ早期治療反應，進而輔助臨床決策，優化治療方案。綜上所述，結合人工智能技術，運用影像組學策略提取MRI特征挖掘SZ的生物標記物以及預測療效技術可行、前景樂觀，為輔助SZ的療效預測、提高治療效果帶來可能。