無認知功能障礙帕金森病患者腦皮層體積變化與運動功能的相關性

王帥文，張艷利，茍露斌，高玉嶺，雷軍強，郭順林

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種進展性神經退行性疾病，發病率僅次于阿爾茲海默病(Alzheimer's disease，AD)[1]。患者的主要臨床表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直以及姿勢步態異常等運動癥狀，也可伴有感覺障礙、精神障礙、睡眠障礙以及自主神經功能障礙等非運動癥狀。目前，本病的發病機制未明，主要認為由環境、遺傳、神經毒性因素等共同作用所致[2-3]，基本病理改變是黑質內多巴胺能神經元的退行性改變并伴有神經元內出現路易小體。但有學者認為PD的病理改變并不局限于黑質，而是一個累及整個新皮質的過程[4-5]。本研究通過基于體素的形態測量學(voxel-based morphometry,VBM)方法對PD患者全腦灰質的體積變化及有顯著差異腦區的體積與運動功能評分的相關性進行分析，進一步探討PD患者臨床癥狀的發生機制。

材料及方法

1.臨床資料

將32例臨床確診的無認知功能障礙(without cognitive impairment，wCI)的PD患者以及人口學特征相匹配的31例健康志愿者(對照組)納入本研究。排除標準：①嚴重腦梗死、腦出血、腦萎縮；②有神經系統疾病、心理疾病等病史；③有嚴重視力問題；④因頭動致圖像偽影明顯。兩組被試均為右利手，PD患者的病程為(6.13±3.16)年，藥物治療時間(4.41±2.51)年。所有PD患者均在檢查前12小時停止服用治療PD的相關藥物。由兩位資深的神經內科醫師采用帕金森病統一評分量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS)-Ⅲ對每例患者的運動功能進行評分，平均得分為23.56±8.23。本研究經蘭州大學第一醫院倫理委員會審核批準。

表1 兩組被試臨床資料的比較

2.圖像掃描及數據分析

使用Siemens Magnetom Skyra 3.0T磁共振掃描儀，解剖像采用三維磁化準備快速梯度回波(magnetization prepared rapid acquisition gradient echo,MPRAGE)序列T1WI，掃描參數：TR 2300 ms，TE 2.32 ms，翻轉角8°，分辨率256×256，層厚0.9 mm，層數192。所有數據的后處理使用基于MATLAB 2016b平臺的腦功能數據處理軟件包DPABI(http://rfmri.org/dpabi)，經軟件進行NIFTI格式轉化、解剖像分割出灰質結構、空間標準化至MNI模板(Montreal Neurological Institute,Canada)，體素大小3 mm3、高斯平滑核選擇全寬半高(full-width at half-maximum，FWHM)值為6 mm3。使用軟件REST 1.8 (http://restfmri.net/forum/REST_V1.8)，以統計結果存在差異的皮層區域作為感興趣區，分別進行信號的提取。

3.統計分析

使用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。首先對兩組的臨床資料進行統計分析，性別的比較使用卡方檢驗，年齡和受教育年限的比較使用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。對PD-wCI組及對照組的全腦灰質分割圖像進行比較，使用雙樣本t檢驗，所得結果進行GRF多重比較校正(voxel size：P<0.001；cluster size：P<0.05)。將PD組灰質體積存在統計差異的各腦區的信號分別與UPDRS-Ⅲ評分進行pearson相關分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

兩組間基本臨床資料的比較見表1。兩組被試的年齡、受教育年限及性別的差異均無統計學意義(P>0.05)。

通過VBM方法分割全腦的皮層及深部灰質核團，將兩組間的全腦各區的灰質體積進行統計學分析，結果顯示與對照組比較，PD-wCI組右側感覺和運動皮層的體積明顯減少(表2，圖1)。相關性分析結果顯示(圖2)，右側中央前回和中央后回的信號強度與UPDRS-Ⅲ評分之間均呈顯著負相關(r=-0.472，0.006；r=-0.510，P=0.003)。

表2 兩組間體積有顯著差異的腦皮層區的定位

討 論

目前，帕金森病的明確診斷僅是在尸檢過程中在黑質致密部有神經內路易體包涵物[6]。然而，PD的臨床診斷可通過患者出現典型的三聯征(運動遲緩、靜止性震顫、僵直)作為依據。磁共振成像是臨床上診斷PD的常規檢查方法，主要通過影像診斷醫師觀察和識別腦組織的結構及信號變化來判斷，并可排除其它疾病造成的繼發性PD的可能，但目前的常規檢查技術很難發現細微的灰質體積變化，越來越多的研究結果發現突觸功能的改變在神經退行性疾病的病程早期就已經存在[7]，這說明在PD患者出現功能異常時，灰質體積及形態的改變處于常規檢查技術尚不易觀察到的階段，所以利用計算機數學軟件來分析全腦皮質形態和結構的變化無疑具有顯著優勢。通過計算機對影像資料進行配準、分割、標準化和平滑處理等后處理過程，使大腦結構的影像徑校正后位于標準位置及大小并符合正態分布，再通過分割技術將灰質、白質及腦脊液信號分離，并自動定量分析腦區的體素數量及信號強度，從而能夠客觀、準確地評價腦組織體積和形態的改變。

圖1 PD-wCI組與對照組比較體積有顯著差異的腦皮層區。a)MPRAGE序列T1WI，藍色代表體積明顯減小的區域，位于中央前回及中央后回；b)三維容積再現圖像顯示體積存在差異的腦皮層區域(藍色)的定位。

圖2 相關性分析散點圖。a)PD-wCI患者中央前回的信號強度與UPDRS-Ⅲ評分間呈負相關關系；b)PD-wCI患者中央后回的信號強度與UPDRS-Ⅲ評分之間呈負相關關系。

本研究中利用VBM方法對比PD-wCI患者與健康志愿者的腦部灰質結構，發現PD-wCI患者位于右側額葉的中央前回及位于頂葉的中央后回的灰質體積明顯減少，這與之前部分學者的研究結果基本一致[8-9]。由于本研究中納入的PD患者均以運動功能障礙為主要臨床癥狀，可能是造成本研究中PD患者皮層萎縮區僅僅出現在感覺運動功能區的原因。而且，進一步相關性分析的結果顯示PD-wCI患者出現的運動功能障礙(如運動遲緩、僵硬及震顫等臨床癥狀)與運動皮層的萎縮程度之間存在負相關關系，即隨著皮層體積的減小運動功能障礙的相關臨床癥狀越明顯，而感覺運動網絡的中央前回屬于初級運動皮層，其功能主要為軀體運動控制及調節同時也接收一部分感覺神經纖維的傳入，而中央后回作為軀體感覺中樞的重要組成部分，接受來自全身的感覺神經信號的傳入并反饋調節運動皮層，因此中央前回及中央后回構成了感覺運動網絡的主要區域，是運動及反饋調節運動功能的主要功能皮層，也是整個感覺運動環路的主要組成部分[10-11]，該區域出現萎縮能夠提示PD患者整個感覺運動皮層功能障礙引起信號傳導環路的功能異常，也能夠很好的解釋隨著該區域灰質體積的減少，運動功能障礙相關臨床癥狀越嚴重；此外一整套的任務動作的完成需要大腦網絡中的認知、注意、執行功能和感覺運動功能的整合，因此具有運動功能障礙的PD患者除感覺運動功能網絡出現異常改變值之外，還應該同時存在多個腦網絡間的功能連接異常即網絡間的相互功能協調的異常[12]。本研究組以往對PD患者靜息態fMRI的研究中發現，小腦網絡、島葉網絡、感覺運動網絡內及網絡間的功能連接都會出現明顯異常改變，說明PD患者存在全腦多個功能網絡受損的情況[13-14]。但此次研究中PD-wCI組患者出現萎縮的皮層區域僅出現在中央前回及中央后回，可能與PD患者功能學改變早于形態學改變的理論有關[7]。另外，出現體積萎縮的皮質僅出現在一側，可能也與優勢大腦半球有關，該理論認為部分優勢半球更易受損和退變[15]。因此通過對PD-wCI患者全腦灰質體積變化及與運動功能評分的相關性分析，不僅可以觀察到PD患者全腦灰質的形態學改變，判斷皮質萎縮區域與臨床癥狀的相關性，也可以彌補功能成像在形態學研究方面的不足。

綜上所述，本研究中分析了PD-wCI患者與健康志愿者全腦體積的差異，且發現存在體積差異的右側中央前回及中央后回的信號強度與PD-wCI患者感覺運動功能障礙相關臨床癥狀之間關系密切，這將為進一步研究PD的發病和病程進展機制、臨床診斷和治療提供更加客觀的方法。

另外本研究的不足之處在于被試者數量較少，統計結果可能存在一定的偏倚，尚需在今后的研究中擴大樣本量，并進一步與腦功能學研究相結合，開展PD腦結構與功能研究相結合的綜合研究方法。