HSIL患者子宮頸錐切術后HPV持續感染相關因素研究現狀

臧樂靖?胡燕

【摘要】子宮頸錐切術后人乳頭瘤病毒（HPV）持續感染是導致高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）患者病灶殘留、復發甚至進展為子宮頸癌的危險因素。子宮頸錐切術后HPV持續感染與病毒、機體、治療等多方面因素相關，了解其發生的相關因素對提高臨床治療效果、完善術后監測方案、指導女性的生活方式等都將起到重要的作用。該文就HSIL患者子宮頸錐切術后HPV持續感染的病毒因素、機體因素和治療因素做一綜述，以期加深臨床醫師對相關因素的認識，改善HSIL患者的預后。

【關鍵詞】高級別鱗狀上皮內病變;子宮頸錐切術;人乳頭瘤病毒;持續感染

Research progress on related factors of persistent HPV infection after cervical conization in patients with high-grade squamous intraepithelial lesion Zang Lejing， Hu Yan. Department of Obstetrics and Gynecology， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou 325000， China

Corresponding author， Hu Yan， E-mail： 627830566@ qq. com

【Abstract】Persistent human papillomavirus （HPV） infection after cervical conization is a significant risk factor for residual， recurrence of leision and even cervical cancer in patients with high-grade squamous intraepithelial lesion （HSIL）. The persistent infection of HPV after cervical conization is associated with multiple factors， such as virus， organism， and clinical treatment， etc. Understanding the associated factors will play an important role in improving the clinical efficacy， perfecting the postoperative monitoring program and guiding womens lifestyle. In this article， the viral， organism and treatment factors of persistent HPV infection after cervical conization in HSIL patients were reviewed， aiming to deepen the clinicians understanding of related factors and improve clinical prognosis of HSIL patients.

【Key words】High-grade squamous intraepithelial lesion;Cervical conization;

Human papillomavirus;Persistent infection

子宮頸鱗狀上皮內病變（SIL）是一組與子宮頸浸潤癌密切相關的子宮頸疾病。根據2014年WHO最新二分類法，低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）定義為子宮頸上皮內瘤變1級（CIN1）及p16染色陰性的CIN2，而高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）則定義為CIN3及p16染色陽性的CIN2[1]。既往研究顯示，LSIL大多可自然消退，但HSIL具有潛在癌變風險，應當及時治療[2-3]。目前臨床上多采用子宮頸錐切術對HSIL患者進行治療，包括子宮頸冷刀錐切術（CKC）和子宮頸環形電切術（LEEP）[4-5]。然而，子宮頸錐切術雖能消除大多數患者的HPV感染，部分患者術后仍可存在HPV持續感染。術后HPV持續感染多被定義為術后至少6個月或連續2次檢測到與術前相同類型的HPV感染[6]。多項研究表明，子宮頸錐切術后HPV持續感染是HSIL病灶殘留或復發的危險因素[6-9]。基于此背景，筆者擬從病毒、機體、治療3個方面對HSIL患者子宮頸錐切術后HPV持續感染相關因素的研究現狀做一綜述，以期提高HSIL患者臨床療效，同時降低子宮頸癌發病率。

一、病毒因素

1. 病毒分型

不同亞型的HPV在致病能力上存在差異。Pirtea等[10]對89例子宮頸錐切術后的HSIL患者進行前瞻性研究，結果顯示HPV16亞型組的持續感染率高于其他亞型組，且含有HPV16亞型的多重感染較其他亞型的多重感染更為持久。國內外多項研究也得出類似結論，HPV16亞型感染術后清除率最低，其次為HPV18、31、33、35、52和58亞型，余無明顯差異[4， 8， 10]。有學者對252例子宮頸錐切術后的婦女進行隨訪，持續感染的患者中有50%為HPV16亞型攜帶者，7.9%為含HPV16亞型的雙重感染患者[6]。可見，HPV16亞型感染很可能是術后持續感染的獨立預測因子，但多重感染是否影響術后HPV的清除尚未明確。HPV16亞型致病能力較強，更易將HPV DNA整合至宿主基因，使之發生突變，這可能與其術后不易清除相關，感染HPV16亞型的患者術后更應嚴密隨訪。

2. 病毒載量

術前HPV DNA載量與術后持續感染之間是否存在相關性，目前已有許多學者進行過相關研究。Kim等[7]對287例患者進行長期HPV DNA檢測隨訪，結果表明，術前HPV DNA載量> 500 RLU/PC患者的持續感染率高于HPV DNA載量< 500 RLU/PC患者，且前者清除速率顯著減慢，病變殘留或復發的風險顯著增加。Ayhan等[11]和Nam等[12]研究顯示，當術前病毒載量> 300 RLU/PC時，術后持續感染可能性增加，尤其是感染HPV16亞型的患者，這也提示了術后HPV持續感染可能與病毒載量及HPV亞型均有關。Pirtea等[10]也報告了類似結果，但他們使用100 RLU/PC作為高病毒載量的截斷值。由此可見，病毒載量對預測HSIL患者術后HPV持續感染的可能具有潛在價值。但關于高病毒載量的定義仍未統一，且病毒載量可能受樣本中上皮細胞數量、采樣部位、檢測方法等諸多因素影響，需進一步標準化后加以研究。

3. 基因變異

研究表明，宿主細胞內所整合的HPV E6、E7基因可能因地域、種族等因素發生突變，以HPV16亞型最為顯著[13]。張蕾等[14]對100例感染HPV16亞型的HSIL患者子宮頸脫落細胞E6基因進行測序，所有樣本均存在變異體，其中存在T350G、A442C位點變異患者的術后持續感染及復發的風險顯著增高，且2種變異常同時存在。對HPV基因變異的研究有助于對患者術后持續感染的風險進行預測，同時為HPV治療性疫苗的開發提供依據，但HPV基因變異致使HSIL患者術后HPV持續感染的相關機制尚需在細胞、分子水平上進一步研究完善。

二、機體因素

1.年 齡

迄今為止，大量研究對HISL患者的年齡與其子宮頸錐切術后HPV持續感染的相關性進行了探索，多數結果支持術后HPV持續感染與年齡相關。有學者將73例子宮頸錐切術后的HSIL患者以35歲為界分為2組進行隨訪，年齡 > 35歲組子宮頸錐切術后持續感染率為41.0%，占持續感染者總數的88.9%，多因素Logistic回歸分析表明年齡 > 35歲是術后HPV持續感染的獨立危險因素[4]。多項國外研究也得出相同結論[11， 15]。然而So等[16]研究顯示，年齡 > 50歲是HSIL患者子宮頸錐切術后HPV持續感染的危險因素。可見，隨著女性年齡增加，機體對HPV的清除能力減弱，這可能與子宮頸鱗-柱交界內移、雌激素水平下降等因素有關。但是，也有學者認為患者年齡與術后持續感染不存在顯著關聯[8， 17]。盡管在個體層面未必能起到準確的預測作用，但是對人群研究而言，HSIL患者年齡的高低可為臨床上子宮頸錐切術后持續感染的風險評估提供指引，尤其是絕經后女性。

2. 生活習慣

研究顯示，吸煙、初次性生活時間過早、性生活活躍、不使用避孕套等生活習慣均是子宮頸錐切術后HPV持續感染的危險因素[4， 6-7， 18]。它們可以通過物理、化學、生物等途徑對局部子宮頸上皮細胞及機體免疫狀態產生影響，最終削弱機體對HPV的清除能力。有學者研究發現，初次性生活年齡< 25歲的患者術后HPV持續感染的風險顯著增高[4]。但Sarian等（2004年）的研究結論與之相反。Acladious等[6]通過一項病例對照研究發現，吸煙者HPV持續感染的風險是非吸煙者的3.17倍，且日吸煙量每增加10支（在0 ～ 30支之間），術后HPV持續感染的概率增加2.58倍。資料表明，抗氧化食物能夠改善機體免疫力，茶多酚物質能夠促進損傷DNA修復，因此多食蔬菜、適當飲茶有助于病毒的清除[16]。女性應注意養成良好的生活習慣，以加強子宮頸疾病的預防。

3.合并癥

合并免疫性疾病如免疫缺陷綜合征、慢性腎病綜合征、SLE等或服用免疫抑制劑的患者子宮頸錐切術后HPV持續感染的風險可能增加[19]。Elfgren等[20]研究顯示，在7例子宮頸錐切術后持續HPV感染的患者中，1例患多灶性生殖器疣，1例因器官移植接受免疫抑制治療。Liu等[21]的薈萃分析顯示，HIV陽性患者的HPV清除率顯著下降，可能與其抑制CD4+ T淋巴細胞有關。合并免疫性疾病的患者術后應加強隨訪監測，而子宮頸錐切術后HPV持續感染的患者也應積極了解其相關病史，排除免疫性疾病。

三、治療因素

1. 手術方式

子宮頸錐切術在HSIL的診斷和治療中具有重要作用，在臨床上廣泛應用，其方式包括CKC和LEEP[21]。CKC是一種傳統的手術方式，具有對組織無熱損傷且不影響切緣觀察等優點，而LEEP出血更少、恢復更快、產科并發癥也更為少見[2]。有學者對100例HSIL患者的臨床資料進行回顧性分析，結果顯示CKC組術后HPV持續感染率、病變殘留率與復發率均低于LEEP組[20]。Santesso等[2]通過一項薈萃分析也得出類似結論。而吳品非[22]則認為CKC組術后HPV持續感染率與LEEP組相當。術式選擇對預后是否存在影響，目前國內外學者仍存在爭議，但臨床上應結合病變程度、患者情況等多項因素進行選擇。

2. 切緣狀態

切緣陽性的標準為：子宮頸錐切標本邊緣可見病變或病變距離切緣< 1 mm，包括內切緣、外切緣和基底切緣[23]。有學者研究表明，切緣陽性是術后HPV持續感染的獨立危險因素，切緣陽性的患者術后HPV持續感染風險為陰性患者的3.6倍，且多可在術后2年內發現病變殘留或復發[4]。Bogani等[24]的研究也得出類似結論。另外，切緣狀態可能與術中錐切范圍密切相關，子宮頸錐切術方案應個體化，但臨床上并無統一標準。研究表明，足夠的切除范圍可能對HPV的消退具有重要意義[9， 11， 24]。可見，如何確定錐切范圍以使切緣達到陰性標準在臨床治療中具有現實意義。總之，目前觀點認為切緣陽性的HSIL患者應嚴密隨訪，適時可考慮二次手術。

3. 病理分級

子宮頸錐切術后病理分級被認為是臨床上診斷的金標準，許多學者對病變級別與術后HPV持續感染之間的關系進行了一系列研究。李曉紅等[8]對85例子宮頸錐切術后病理證實為CIN2、CIN3的HSIL患者進行隨訪，CIN2組HPV持續陽性7例，占組內17.5%，CIN3組HPV持續陽性19例，占組內42.2%，組間比較差異有統計學意義。國外一項前瞻性研究對3107例HSIL患者進行為期5年的隨訪，結果表明術后病理為CIN3的患者更有可能發生HPV持續感染或疾病復發[15]。但也有學者認為病理分級與術后持續性感染不存在顯著關聯[7， 9， 15-16]。研究結果的不一致可能與各研究組樣本量、隨訪檢測技術及病理醫師個人經驗等有關，但CIN3進展為浸潤癌的風險相對較高，應當引起臨床醫師的重視。

4. 藥物聯合治療

雖然目前臨床上尚無治療術后HPV持續感染的特效藥，但不少藥物仍能起到廣譜抗微生物、抑制清除HPV及調節免疫功能的作用，如保婦康栓、抗生物蛋白敷料及一些免疫調節藥。抗生物蛋白敷料是一種新型抗病毒藥物，主要成分為卡波姆、酸酐化牛β-乳球蛋白。研究顯示，子宮頸錐切術后聯合生物蛋白敷料治療可使HPV持續感染率顯著降低，可能與其阻斷HPV感染、降低病毒載量有關[25]。Rizzuto等[17]報道，HISL患者在子宮頸錐切術后聯合免疫調節藥異丙肌苷治療可有效提高病毒清除率，再次表明良好的免疫能力對病毒清除的重要性。對于子宮頸錐切術而言，子宮頸管柱狀上皮內的HPV病灶處理仍較為棘手，而術后輔以藥物治療可能有助于及時阻滯殘余病毒，進而提高手術療效。

四、結 語

近年來，HSIL患者子宮頸錐切術后存在HPV持續感染的情況在臨床上并不少見，若不及時干預，可能導致病灶復發，甚至進展為子宮頸癌。雖然臨床上已對手術切緣陽性及術后病理分級較高的患者給予密切關注，但高齡、高病毒載量、機體免疫缺陷等也很可能與術后HPV持續感染相關，目前國內外學者對這些因素的研究結果尚未達成一致意見。對相關因素的探討有助于臨床醫師為高風險患者選擇合適的治療手段、制定全面的監測方案，及時發現并阻止病情進展，從而爭取更加滿意的治療結局。

參 考 文 獻

[1] Jenkins TM， Shojaei H， Song SJ， Schwartz LE. Role of ancillary techniques in cervical biopsy and endocervical curettage specimens as follow-up to papanicolaou test results indicating a diagnosis of atypical squamous cells， cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion， or high-grade squamous intraepithelial lesion. Acta Cytol， 2020， 64（1-2）：155-165.

[2] Santesso N， Mustafa RA， Wiercioch W， Kehar R， Gandhi S， Chen Y， Cheung A， Hopkins J， Khatib R， Ma B， Mustafa AA， Lloyd N， Wu D， Broutet N， Schünemann HJ. Systematic reviews and meta-analyses of benefits and harms of cryotherapy， LEEP， and cold knife conization to treat cervical intraepithelial neoplasia. Int J Gynaecol Obstet， 2016， 132（3）：266-271.

[3] 胡喜珍，丁杰，張旭， 葉敏娟.高危型HPV檢測在宮頸病變篩查中的應用研究.新醫學，2017，48（8）：583-586.

[4] 曹佳宇， 白潔， 董建新， 陳燕. 高度鱗狀上皮內病變患者宮頸冷刀錐切術后HPV持續感染的影響因素. 中國婦幼保健， 2018， 33（4）： 745-747.

[5] Huang HJ， Tung HJ， Yang LY， Chao A， Tang YH， Chou HH， Chang WY， Wu RC， Huang CC， Lin CY， Liao MJ， Chen WC， Lin CT， Chen MY， Huang KG， Wang CJ， Chang TC， Lai CH. Role of human papillomavirus status after conization for high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer， 2021， 148（3）：665-672.

[6] Acladious NN， Sutton C， Mandal D， Hopkins R， Zaklama M， Kitchener H. Persistent human papillomavirus infection and smoking increase risk of failure of treatment of cervical intraepithelial neoplasia （CIN）. Int J Cancer， 2002， 98（3）：435-439.

[7] Kim YT， Lee JM， Hur SY， Cho CH， Kim YT， Kim SC， Kang SB. Clearance of human papillomavirus infection after successful conization in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer， 2010， 126（8）：1903-1909.

[8] 李曉紅， 陳志芳， 丁巖， 杜蓉. 宮頸環形電切術后人乳頭瘤病毒持續感染的相關因素分析. 新疆醫科大學學報， 2017， 40（2）： 177-180.

[9] Ouh YT， Cho HW， Kim SM， Min KJ， Lee SH， Song JY， Lee JK， Lee NW， Hong JH. Risk factors for type-specific persistence of high-risk human papillomavirus and residual/recurrent cervical intraepithelial neoplasia after surgical treatment. Obstet Gynecol Sci，2020，63（5）：631-642.

[10] Pirtea L， Grigora? D， Matusz P， Pirtea M， Moleriu L， Tudor A， Ilina R， Seco?an C， Horhat F， Mazilu O. Human papilloma virus persistence after cone excision in women with cervical high grade squamous intraepithelial lesion： a prospective study. Can J Infect Dis Med Microbiol， 2016，2016：3076380.

[11] Ayhan A， Tuncer HA， Reyhan NH， Kuscu E， Dursun P. Risk factors for residual disease after cervical conization in patients with cervical intraepithelial neoplasia grades 2 and 3 and positive surgical margins. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2016，201：1-6.

[12] Nam K， Chung S， Kim J， Jeon S， Bae D. Factors associated with HPV persistence after conization in patients with negative margins. J Gynecol Oncol， 2009，20（2）：91-95.

[13] 王欣茹， 原繼榮， 王德瑩， 吳美麗. 宮頸癌的生物治療. 新醫學， 2016， 47（4）： 214-217.

[14] 張蕾， 楊賓烈， 原杰彥， 曹惠敏， 周愛枝. HPV16變異體對HSIL錐切術后持續感染及復發的影響. 現代婦產科進展，2016，25（2）：89-93.

[15] Kilic D， Guler T， Atigan A， Avsaroglu E， Karakaya YA， Kaleli I， Kaleli B. Predictors of Human papillomavirus （HPV） persistence after treatment of high grade cervical lesions; does cervical cytology have any prognostic value in primary HPV screening？ Ann Diagn Pathol， 2020， 49：151626.

[16] So KA， Lee IH， Kim TJ， Lee KH. Risk factors of persistent HPV infection after treatment for high-grade squamous intraepithelial lesion. Arch Gynecol Obstet，2019，299（1）：223-227.

[17] Rizzuto I， Nalam M， Jiang J， Linder A， Rufford B. Risk factors for HPV persistence and cytology anomalies at follow-up after treatment for cervical dysplasia. Int J Gynaecol Obstet， 2018，141（2）：240-244.

[18] Yu Y， Han L， Yu W， Duan Y， Wang Z， Hu H， Zhao J， Sigh S， Kong F， Jin L， Sun J， Li F. High risk factors associated with HPV persistence after loop electrosurgical excision procedure in patients with intraepithelial neoplasia. Int J Clin Exp Pathol， 2017， 10（2）： 1817-1824.

[19] Kovachev SM. Immunotherapy in patients with local HPV infection and high-grade squamous intraepithelial lesion following uterine cervical conization. Immunopharmacol Immunotoxicol，2020，42（4）：314-318.

[20] Elfgren K， Jacobs M， Walboomers JM， Meijer CJ， Dillner J. Rate of human papillomavirus clearance after treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol， 2002，100（5 Pt 1）：965-971.

[21] Liu G， Sharma M， Tan N， Barnabas RV. HIV-positive women have higher risk of human papilloma virus infection， precancerous lesions， and cervical cancer. AIDS， 2018， 32

（6）：795-808.

[22] 吳品非. 兩種宮頸錐切方法治療高級別宮頸上皮內瘤變的臨床療效比較. 中國醫藥指南， 2020， 18（6）： 14-15.

[23] Chen JY， Wang ZL， Wang ZY， Yang XS. The risk factors of residual lesions and recurrence of the high-grade cervical intraepithelial lesions （HSIL） patients with positive-margin after conization. Medicine （Baltimore）， 2018，97（41）：e12792.

[24] Bogani G， Pinelli C， Chiappa V， Martinelli F， Lopez S， Ditto A， Raspagliesi F. Age-specific predictors of cervical dysplasia recurrence after primary conization： analysis of 3，212 women. J Gynecol Oncol，2020，31（5）：e60.

[25] 蒙文炳， 李彬. 抗HPV生物蛋白敷料對HSIL錐切術后HPV感染的臨床轉陰率. 臨床醫藥文獻電子雜志，2020，7（2）：11，34.

（收稿日期：2020-09-02）

（本文編輯：林燕薇）