3-M綜合征并生長激素治療一例

莊嬌容?蔡少華?林茂增?鄧小蕾?錢小容

【摘要】3-M綜合征是一種少見的常染色體隱性遺傳病。該文報道1例因身材矮小就診最后確診為3-M綜合征的患者，通過對該患兒的臨床資料及相關檢查結果分析，發現該綜合征常見致病基因之一OBSL1基因的新發致病位點，即OBSL1基因（NM_001173408）純合移碼突變。該例通過生長激素注射治療來改善終身高，隨訪2年，患兒身高增長16 cm，家屬對患兒身高增長情況較滿意，同時也為該類疾病治療提供經驗。

【關鍵詞】3-M綜合征;身材矮小;OBSL1基因;生長激素;終身高

A case of 3-M syndrome treated with growth hormone therapy Zhuang Jiaorong， Cai Shaohua， Lin Maozeng， Deng Xiaolei， Qian Xiaorong. The Logistic Support Forces of the Chinese Peoples Liberation Army 909 Hospital， Zhangzhou 363000， China

Corresponding author， Cai Shaohua， E-mail： csh175@ 163. com

【Abstract】3-M syndrome is a rare autosomal recessive genetic disorder.In this article， one patient with short stature was admitted to our hospital and eventually diagnosed with 3-M syndrome.Comprehensive analyses of clinical data and relevant examination results of this child found that a novel pathogenic OBSL1 gene loci， namely OBSL1 （NM_001173408） homozygous frameshift mutation. OBSL1 gene is one of the common pathogenic genes. The clinical manifestations and prognosis were understood. The growth hormone injection therapy was employedto improve the adult height. During 2 years of follow-up， the childs height? increased by 16 cm， the parents were satisfied with the height growth of the child. This case can provide experience for the treatment of this kind of disease.

【Key words】3-M syndrome;Short stature;OSBL1 gene;Growth hormone;Adult height

3-M綜合征于1975年首次被報道，并以前3位作者（Miller JD、Mckusick VA、Malvaux P）名字的首字母命名。3-M綜合征作為一種常染色體隱性遺傳病，產前產后生長發育遲緩、頭大、面部畸形、骨骼發育不良、內分泌功能正常及智力正常為其較典型的表現[1]。據報道，3-M綜合征生長障礙是由致病基因CCDC8、OBSL1、CUL7突變而引起的，而發病率分別為8%、23%、69%[2]。國內此類病例報道少見，故本次報告1例身材矮小為表現的3-M綜合征及生長激素治療隨訪情況。

病例資料

一、主訴及現病史

患兒男，5歲6個月。因身高增長遲緩于2017年10月30日初次就診?；純合礕1P1，母孕期正常，足月陰道分娩，分娩前后均順利，出生體質量2550 g，身長45 cm，頭圍不詳。生后確診先天性尿道下裂，未處理。生后喂養方式同同齡人。平素易腹脹、腹瀉，飲食量一般，至今身高、體質量落后于正常同齡、同性別兒童，智力正常。2016年10月7日至2016年10月18日年因“先天性尿道下裂在全身麻醉下行陰莖下曲矯正+尿道成形+膀胱造瘺術”，術后恢復良好。

二、體格檢查

體質量13.0 kg，身高93.0 cm，BMI 15.0 kg/m2。外形瘦小，精神好，反應可，對答切題，言語流利。外觀頭較大，測量數值為54 cm，前囟已閉，嘴唇稍厚，下巴較尖，咽部無充血，扁桃體無腫大（圖1A）。心、肺、腹查體無明顯異常，神經系統查體無異常。雙上肢、雙下肢較同齡男童細，手指較同齡男童短，肌力及肌張力正常。

三、實驗室檢查

血液生化、血細胞分析、動脈血氣結果無異常。甲狀腺功能示FT3 4.65 pg/ml、余無異常。胰島素3.6 μU/ml、8時血皮質醇7.9 μg/dl、C-肽1.51 ng/ml、甲狀旁腺素46.96 pg/ml、ACTH 26.74 pg/ml、25-（OH）D3 21.38 ng/ml。生長激素激發試驗結果（方式為靜滴精氨酸+口服左旋多巴同時進行）示15.55 ng/ml（0 min）、17.13 ng/ml（30 min）、10.01 ng/ml（60 min）、3.35 ng/ml（90 min）、3.06 ng/ml（120 min）。胰島素樣生長因子-1（IGF-1）107.00 ng/ml;IGF結合蛋白-3（IGFBP-3）5.09 μg/ml。脊柱X線檢查無側彎。腹部彩色多普勒超聲（彩超）無異常發現。左手骨齡：3.0 ～ 3.7歲。磁共振檢查示垂體平掃+增強回報無異常。家系調查：患兒的爸爸、姑姑、太爺爺、曾祖母四肢均短小（圖1B）。

2017年11月患兒及其直系親屬（父母）抽血行全外顯子組測序基因檢測，結果回報（圖1C）：患兒檢出OBSL1基因c.458dupG：p.G153fs純合變異，變異位點為插入移碼突變，可能導致基因產物缺失而破壞蛋白功能。一代基因測序驗證結果顯示，患兒的變異位點，其父母親均為雜合子，見表1。

四、診斷及治療

該患兒有身材矮小、生長遲緩、智力正常、骨齡延遲、尿道下裂等表現，結合其基因測序結果，明確診斷為3-M綜合征。與家屬充分溝通后表示同意進行生長激素治療，2018年1月第1次使用重組人生長激素注射劑治療，用量為0.15

U/（kg·d），每日1次，睡前皮下注射，1周7針，患兒治療過程中未出現不適，遵醫囑門診隨訪，每3個月復查空腹血常規、肝腎功能及電解質等生化指標、糖化血紅蛋白、甲狀腺相關指標，每6個月復查骨齡、IGF-1、IGFBP-3，隨訪至2020年1月，共24個月，患兒身高增長16 cm，體質量增長5.5 kg，家屬對身高增長較滿意，同意繼續注射生長激素進行治療。

討論

3-M綜合征臨床表現為嚴重的產前產后發育遲滯、特異面容、智力正常。其它表現還包括斜方肌突出、短頸、胸腔短、胸骨畸形、方肩、翼狀肩胛骨、脊柱前凸、關節松弛、短指、足跟突出。研究者認為，3-M綜合征的其中一個特征是生長激素-IGF-IGF載體蛋白軸調節異常，患兒對生長激素治療有一定反應，其機制尚不清楚[2]。3-M綜合征診斷依據：①低出生體質量;②嚴重生長遲緩;③特征性面容（相對頭大、三角臉、中臉發育不全、眉毛豐盈、鼻尖多肉、長人中、嘴寬唇厚、尖下巴）;④影像學（長骨細長伴骨干壓縮、干骺端散開、高椎體、胸椎向前楔入、上下終板不規則、胸段脊柱后側凸、隱性脊柱裂、小骨盆、寬胸廓伴橫細肋、骨齡延遲）。

該患兒有身材矮小、生長遲緩、智力正常、骨齡延遲、尿道下裂等表現，結合其基因測序結果，明確診斷為3-M綜合征。根據ACMG遺傳變異分類標準與指南，患兒檢出的OBSL1基因屬于純合變異，判定為致病性。3-M綜合征發病率低，臨床上常因胎兒發育遲緩、嬰幼兒不明原因的呼吸衰竭甚至死亡、存活下來的患兒因生長發育明顯落后而被發現，通過基因學檢測而確診。而頭大、額頭凸、鼻小、嘴唇厚、尖下巴、臉形呈三角形變化為其典型的面部特征，有的患兒出現脊柱前凸、翼型肩，有的患兒表現為關節范圍較普通大、小拇指屈曲、足跟隆突顯著或扁平足等，而性腺功能減退、尿道下裂常出現在男性患兒[3]。目前3-M綜合征發病機制尚不明朗，而CCDC8、OBSL1或CUL7中的純合子或復合雜合突變已在病因學中被發現，對于該疾病當前尚無具體的治療方法[1]。多項研究表明該綜合征患兒多數生長激素水平正常，但生長激素治療仍推薦，因為對患兒身高的增長有幫助，注射生長激素治療比未治療患兒在成年身高要高2 ～ 3個標準差，且治療時間應根據高度標準差和生長速度的增加來決定[4-5]。也有人提出注射生長激素治療的效果與致病基因型有關，3-M綜合征患兒行生長激素激發試驗，大部分結果提示生長激素水平正常，而IGF-1結果大部分也是正常，而IGFBP-3水平是降低的，因患兒在皮膚成纖維細胞株的信號傳導途徑出現異常，即CUL7-/-細胞IGF-1信號傳導途徑、CCDC8-/-

生長激素信號傳導途徑、OBSL1-/-細胞的生長激素信號傳導途徑和IGF-1信號傳導途徑均受損，由此推斷生長激素作為3-M綜合征治療方法是無效的[2]。Isik等[5]和Keskin等[6]均有報道生長激素治療OBSL1基因型的3-M綜合征患兒，治療效果較理想。故該患兒為OBSL1基因型3-M綜合征，明顯矮于同齡人，在同年齡的男童中處于2個標準差以下，予生長激素治療24個月，身高增長較治療前明顯，治療效果滿意，故家長同意繼續注射生長激素治療。

因此，對于有胎兒宮內發育受限、生后出現身高增長減慢，或出現身高、頭圍比例失調的身材矮小患兒，無論伴或不伴其他癥狀或體征，應考慮到該綜合征，需做好產前咨詢與篩查，并完善基因檢測，以便查明致病基因，弄清楚該病遺傳方式、疾病發展特點及預后，指導優生優育，減少患兒出生率。對于明確診斷的患兒，排除生長激素應用禁忌證，仍建議嘗試使用生長激素治療，對已使用生長激素治療的患兒，在治療期間要做好相關指標監測，并定期描繪身高增長曲線圖及評估性功能情況。

參 考 文 獻

[1] Huber C， Munnich A， Cormier-Daire V. The 3M syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2011，25（1）：143-151.

[2] Hanson D， Murray PG， Coulson T， Sud A， Omokanye A， Stratta E， Sakhinia F， Bonshek C， Wilson LC， Wakeling E， Temtamy SA， Aglan M， Rosser EM， Mansour S， Carcavilla A， Nampoothiri S， Khan WI， Banerjee I， Chandler KE， Black GC， Clayton PE. Mutations in CUL7， OBSL1 and CCDC8 in 3-M syndrome lead to disordered growth factor signalling. J Mol Endocrinol，2012，49（3）：267-275.

[3] Marshall CR， Farrell SA， Cushing D， Paton T， Stockley TL， Stavropoulos DJ， Ray PN， Szego M， Lau L， Pereira SL， Cohn RD， Wintle RF， Abuzenadah AM， Abu-Elmagd M， Scherer SW. Whole-exome analysis of foetal autopsy tissue reveals a frameshift mutation in OBSL1， consistent with a diagnosis of 3-M Syndrome. BMC Genomics，2015，16 （Suppl 1）：S12.

[4] Deeb A， Afandi O， Attia S， Fatih AE. 3-M syndrome： a novel CUL7 mutation associated with respiratory distress and a good response to GH therapy. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep，2015，2015：150012.

[5] Isik E， Arican D， Atik T， Ooi JE， Darcan S， Ozen S， Simsek Kiper PO， Utine E， Cogulu O， Ozkinay F. A rare cause of syndromic short stature： 3M syndrome in three families. Am J Med Genet A，2021，185（2）：461-468.

[6] Keskin M， Murato?lu ?ahin N， Kurnaz E， Bayramo?lu E， Sava? Erdeve ?， Aycan Z， ?etinkaya S. A rare cause of short stature： 3M syndrome in a patient with novel mutation in OBSL1 gene. J Clin Res Pediatr Endocrinol，2017，9（1）：91-94.

（收稿日期：2020-12-04）

（本文編輯：楊江瑜）