脊髓損傷康復患者骨密度及骨代謝標記物特點的分析

鄭欣，戚艷艷，周紅俊，康海瓊，佟艷銘

1.中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院，a.內(nèi)分泌科；b.脊髓損傷康復科，北京市 100068；2.首都醫(yī)科大學康復醫(yī)學院，北京市 100068

脊髓損傷是一種嚴重的致殘性疾病，脊髓損傷后骨質(zhì)持續(xù)流失，易導致廢用性骨質(zhì)疏松，低能量骨折風險升高[1-2]。8.7%～50%的脊髓損傷患者發(fā)生骨折[3-5]，脊髓損傷患者發(fā)生骨折的風險是普通人群的2 倍，且骨折風險隨損傷時間延長而逐漸增加[5-7]。患者骨折后可導致髖部和膝部攣縮、骨髓炎、壓瘡等并發(fā)癥，進一步導致活動能力下降，為后續(xù)康復增加困難和花費[8-9]。目前關于脊髓損傷患者廢用性骨質(zhì)疏松的評估、監(jiān)測等臨床管理方面尚存在較多空白，與之相關的研究甚少。

雙能X 線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry,DXA)是臨床評估骨密度的主要方法，是骨質(zhì)疏松癥診斷的金標準，并可對骨密度進行準確定量[10-12]。骨代謝標記物可反映全身骨骼代謝的動態(tài)狀況，對于預測骨丟失速率、評估骨折風險、選擇干預措施、監(jiān)測藥物療效等具有重要作用[13]。目前我國少有同時對脊髓損傷患者的骨密度和骨代謝標記物進行分析的研究。

本研究分析脊髓損傷康復患者的骨密度和骨代謝標記物特點及其相關因素，為早期防治脊髓損傷后的廢用性骨質(zhì)疏松及其規(guī)范化管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析2018 年4 月至2020 年5 月于本院住院康復的脊髓損傷2 年內(nèi)患者共78 例(脊髓損傷組)。所有患者在住院期間根據(jù)病情進行綜合康復訓練。

診斷標準：2019 年美國脊柱損傷協(xié)會(American Spinal Injury Association,ASIA)發(fā)布的脊髓損傷神經(jīng)學分類國際標準[14]。

納入標準：①年齡18～60 歲，男女不限；②脊髓損傷病程在2年內(nèi)。

排除標準：①代謝性骨病；②糖尿病；③甲狀腺及甲狀旁腺疾病；④自身免疫性疾病；⑤嚴重肝腎疾病；⑥惡性腫瘤；⑦應用影響骨代謝藥物；⑧絕經(jīng)后女性。

以年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)作為匹配條件，選取同期健康體檢人員52 例作為對照組。兩組年齡、性別、BMI比較無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

本研究經(jīng)中國康復研究中心醫(yī)學倫理委員會批準(No.2018-099-1)，所有受試者均知情同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 病史資料收集

收集脊髓損傷患者的病史資料信息，包括性別、年齡、損傷病程、病因、損傷程度、癱瘓類型、并發(fā)疾病，身高、體質(zhì)量，計算BMI。

1.2.2 實驗室檢查

應用BS-2000M 全自動生化分析儀(中國MINDRAY 公司)檢測脊髓損傷患者的血清鈣(calcium,Ca)、磷(phosphorus,P)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)。應用Cobas E411 電化學發(fā)光免疫分析儀(瑞士ROCHE 公司)，檢測25 羥基維生素D (25-OHD)、骨鈣素(osteocalcin,OC)、I 型前膠原N 端前肽(N-terminal propeptide of type l precollagen,PINP)、羧基端肽(collagen type I C-terminal telopeptide,CTX)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)。78 例患者中有56 例進行骨代謝生化標記物的檢測。

1.2.3 骨密度檢測

應用Discovery-Wi雙能X 線吸收儀(美國HOLOGIC 公司)測量脊髓損傷患者和對照組股骨近端骨密度。股骨近端感興趣區(qū)為股骨頸、大轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間、Ward's 區(qū)、全髖，應用髖部標準模塊檢測股骨近端各部位的感興趣區(qū)。每天檢測骨密度前進行體膜掃描分析。所有掃描和分析均由同一操作員執(zhí)行以確保一致性，并遵循標準質(zhì)量控制程序。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計分析。計量資料行Shapiro-Wilk 正態(tài)檢驗，正態(tài)分布變量以()表示，非正態(tài)分布變量以M(Ql,Qu)表示。兩組間年齡、BMI、骨密度的比較采用獨立樣本t檢驗，兩組間損傷病程的比較采用Mann-WhitneyU檢驗，兩組間性別構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗。變量之間的相關性采用Pearson 或Spearman 相關性檢驗。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 脊髓損傷患者臨床特征

78例脊髓損傷患者中，截癱60例，四肢癱18例；根據(jù)ASIA 殘損分級[14]，A 級43 例，B/C/D 級35 例；損傷病程為10 d～2 年；脊髓損傷患者總體臨床特征、骨密度及骨代謝生化指標見表2。

2.2 不同損傷病程脊髓損傷患者和對照組股骨近端骨密度的比較

根據(jù)損傷病程將脊髓損傷患者分為4 組：損傷3個月內(nèi)、損傷3～6 個月、損傷6～12 個月和損傷12～24個月，按年齡、性別、BMI 為各組患者1∶1 匹配對照，各亞組患者與匹配的對照組進行股骨近端骨密度的比較。

結(jié)果顯示，損傷3 個月內(nèi)患者股骨近端各部位骨密度均與對照組無顯著性差異(P＞0.05)，損傷3～6 個月患者大轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間、全髖骨密度低于對照組(P＜0.05)，損傷6～12 個月患者的股骨頸、大轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間、全髖骨密度低于對照組(P＜0.05)，損傷12～24 個月患者的股骨近端各部位的骨密度均低于對照組(P＜0.05)。骨密度降幅隨損傷病程延長而逐漸升高。見表3～表6。

表2 脊髓損傷患者臨床特征及骨代謝生化指標

股骨頸Z 值在損傷3 個月內(nèi)、損傷3～6 個月、損傷6～12 個月、損傷12～24 個月分別為(-0.655±0.819)、(-0.908±0.885)、(-1.030±0.894)和(-1.156±1.019)；全髖Z 值分別為(-0.297±0.838)、(-0.642±0.870)、(-0.720±0.902)和(-1.311±1.245)。股骨頸Z 值與全髖Z值隨著損傷病程延長呈逐步下降趨勢。

2.3 不同癱瘓類型、不同損傷程度骨密度的比較

選取截癱46例、四肢癱18例，完全性損傷39例、不完全性損傷35 例，使其年齡、BMI、性別構(gòu)成比、損傷病程具有可比性(P＞0.05)，截癱與四肢癱、完全性損傷與不完全性損傷骨密度比較均無顯著性差異(P＞0.05)。見表7～表8。

2.4 不同損傷病程脊髓損傷患者的骨代謝指標

根據(jù)損傷病程將脊髓損傷患者分為3 組：損傷3個月內(nèi)、損傷3～6個月、損傷7～24個月。各組骨代謝指標CTX、PINP 于各損傷病程均高于參考范圍上限，CTX 在損傷3 個月內(nèi)升高53.13%，損傷3～6 個月升高76.14%，損傷7～24 個月升高7.53%。PINP 在損傷3 個月內(nèi)升高1.13 倍，損傷3～6 個月升高3.04 倍，損傷7～24 個月升高50.57%。56 例脊髓損傷患者中，25-OHD充足(＞30 ng/ml) 1 例(1.79%)，25-OHD 不足(＜30 ng/ml) 6 例(10.71%)，25-OHD 缺乏(＜20 ng/ml) 49 例(87.50%)。見表9。

2.5 股骨頸、全髖骨密度與各項臨床指標的相關性

股骨頸骨密度與損傷病程呈負相關，與BMI、PINP 呈正相關(P＜0.05)。全髖骨密度與損傷病程呈負相關，與BMI、ALP呈正相關(P＜0.05)。見表10。

表3 損傷3個月內(nèi)兩組股骨近端骨密度的比較(g/cm2)

表4 損傷3～6個月兩組股骨近端骨密度的比較(g/cm2)

表5 損傷6～12個月內(nèi)兩組股骨近端骨密度的比較(g/cm2)

表6 損傷12～24個月兩組股骨近端骨密度的比較(g/cm2)

表7 不同癱瘓類型骨密度的比較

表8 不同損傷程度骨密度的比較

表9 不同損傷病程脊髓損傷患者的骨代謝指標比較

表10 股骨頸、全髖骨密度與各項臨床指標的相關性

3 討論

與其他常見的快速骨質(zhì)流失情況相比，急性脊髓損傷后極其快速的骨流失率顯著高于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、長期臥床休息和太空飛行[15-17]。既往研究證實[18]，脊髓損傷患者的骨量流失主要發(fā)生在下肢，而腰椎不受影響。脊髓損傷1 年內(nèi)骨丟失迅速，2～3 年達到新的穩(wěn)態(tài)水平，而此時與正常人群相比，骨流失已達50%，隨后的骨量丟失則趨于緩慢[19-20]。因此了解脊髓損傷1～2 年內(nèi)的骨丟失特點，在最初的快速骨質(zhì)流失期及時干預和監(jiān)測，對于維持脊髓損傷患者的長期骨健康尤為重要。

Ma?moun等[18]研究發(fā)現(xiàn)，7例傷后3個月的脊髓損傷患者股骨近端骨密度與對照組無明顯差異。Roberts等[6]研究發(fā)現(xiàn)，11 例脊髓損傷患者傷后8 周、24 周股骨頸骨密度無明顯變化。Dauty 等[21]對31 例損傷1 年以上脊髓損傷患者的研究發(fā)現(xiàn)，在股骨頸、轉(zhuǎn)子間分別出現(xiàn)30%、39%的骨密度下降。以上國外研究病例數(shù)較少，而國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)對脊髓損傷1～2 年內(nèi)不同損傷時期骨密度變化的研究。

本研究顯示，脊髓損傷3 個月內(nèi)股骨近端骨密度與對照組均無差異，與國外研究一致。傷后3～6 個月始出現(xiàn)全髖骨密度的下降，傷后6～12個月股骨頸、全髖骨密度明顯下降，傷后12～24 個月股骨近端各部位骨密度均顯著低于對照組，且骨密度降幅隨損傷時間的延長而升高，損傷1 年以上患者的骨密度降幅明顯高于損傷1年內(nèi)的患者。

本研究還顯示，股骨頸、全髖骨密度與損傷病程呈負相關，提示脊髓損傷持續(xù)時間越長，骨密度下降越明顯。脊髓損傷1 年以上的患者已經(jīng)歷相當大程度的骨丟失，此時再進行干預和監(jiān)測必定為時已晚。雖然在傷后3個月內(nèi)單純通過DXA可能無法檢測到骨密度的變化，但早期測定對于確定基礎骨密度仍有必要，且相對偏低的骨密度值可能提示廢用性骨質(zhì)疏松癥的易感性。大多數(shù)脊髓損傷患者骨折通常在傷后2年或更長時間發(fā)生，因此在損傷1 年內(nèi)的早期干預可能會降低患者未來的骨折風險[4]。

國外多項研究顯示[18,21-23]，急慢性脊髓損傷，截癱和四肢癱，完全性損傷和不完全性損傷，患者骨密度均無明顯差異，并證實刺激骨轉(zhuǎn)換的最重要因素是對骨骼機械應力的變化，而與病變神經(jīng)節(jié)段和損傷嚴重程度無關。國內(nèi)尚未見相關研究報道。

本研究顯示，癱瘓類型和損傷嚴重程度對脊髓損傷患者的股骨近端骨密度值沒有明顯影響，與國外研究結(jié)果一致。由于不同研究人群的異質(zhì)性，目前可能無法準確判定病變水平及不同程度損傷患者骨密度演化的差異。未來需更大樣本量、更細化的分層研究來進一步明確。

本研究對脊髓損傷患者骨代謝標記物的分析顯示，CTX、PINP 在各損傷病程均高于參考范圍上限，傷后3個月內(nèi)即升高，3～6個月達高峰，7個月后開始下降，7～24 個月基本達到穩(wěn)態(tài)。國外有研究發(fā)現(xiàn)[6]，從傷后的第1周開始，骨吸收標志物即開始上升，10～16 周左右達到峰值，6 個月尚未恢復至基線水平。一項縱向觀察顯示[13]，脊髓損傷患者的骨轉(zhuǎn)換指標顯著升高，在傷后3 個月達到最高水平，6 個月后開始下降。本研究表明在骨密度出現(xiàn)變化之前，骨轉(zhuǎn)換指標均升高，與既往研究一致。持續(xù)和顯著升高的骨轉(zhuǎn)換指標證實脊髓損傷急性期的高骨轉(zhuǎn)換率，有助于早期發(fā)現(xiàn)和評估骨丟失。本研究顯示，在患者傷后3 個月內(nèi)骨流失的早期階段，DXA 無法檢測到骨密度的變化，而骨代謝標志物在脊髓損傷早期的敏感和快速反應提示它們可作為骨質(zhì)疏松風險評估的指標，故應盡早進行骨代謝指標的評估和監(jiān)測，以早期識別骨質(zhì)疏松高風險的患者。

本研究顯示，股骨頸和全髖骨密度與BMI呈正相關，提示低體質(zhì)量患者更容易出現(xiàn)骨量流失。全髖骨密度、股骨頸骨密度分別與ALP、PINP 呈正相關，ALP、PINP反映骨形成，提示骨形成相對較好的患者可能具有更高的骨密度。脊髓損傷后的骨質(zhì)疏松為高轉(zhuǎn)換性，骨形成試圖彌補急性期的骨丟失[24]。通過物理治療或藥物治療來促進骨形成，提高成骨細胞活性，與抑制骨吸收等方案聯(lián)合治療可能會帶來更好的效果。

維生素D 對機體骨代謝起著重要的調(diào)節(jié)作用，維生素D 缺乏可破壞機體的鈣磷平衡，引起骨骼的礦化障礙，導致跌倒和骨折風險升高。既往多項國外研究在急性和慢性脊髓損傷患者中都觀察到25-OHD缺乏，發(fā)生率33%～93%[25-27]。本研究脊髓損傷患者25-OHD缺乏者占87.5%，明顯高于中國北京地區(qū)健康體檢人群25-OHD 缺乏的占比(48.1%)[28]。有研究顯示[29]，對脊髓損傷患者進行維生素D 補充可有效提高血清25-OHD水平。結(jié)合本研究結(jié)果，建議對脊髓損傷患者早期補充維生素D制劑，從而預防進一步的骨丟失。

本研究的優(yōu)勢是納入了脊髓損傷2 年內(nèi)的患者，并按不同損傷病程分組，更能體現(xiàn)脊髓損傷早期不同階段相關的骨丟失模式和特點。并且我們的樣本人群代表了絕大多數(shù)脊髓損傷患者的特征，即超過70%為男性，約50%～70%的病例發(fā)生在15～35 歲的人群中[30]。本研究的局限是缺少縱向觀察的樣本，作為這項工作的擴展，未來需要涵蓋更多樣本量的前瞻性縱向研究來觀察脊髓損傷患者骨密度和骨代謝指標變化的趨勢和特點。

綜上所述，脊髓損傷2 年內(nèi)患者股骨近端骨密度在傷后3 個月內(nèi)無變化，傷后6 個月之后出現(xiàn)明顯下降，傷后1～2 年下降幅度最明顯。股骨頸和全髖骨密度與損傷病程呈負相關，與BMI呈正相關。骨轉(zhuǎn)換指標于各損傷病程均高于參考范圍上限，傷后3 個月內(nèi)即升高，3～6 個月達高峰，7～24 個月下降至穩(wěn)態(tài)。脊髓損傷患者維生素D 缺乏率相當高。無論病變水平和嚴重程度如何，均應盡早對脊髓損傷患者進行骨代謝標記物和骨密度的檢測，二者結(jié)合是早期評估骨質(zhì)疏松風險，以及后續(xù)監(jiān)測干預療效的重要手段。建議在傷后早期、骨流失變得更嚴重之前的時間窗內(nèi)進行必要的干預，以延緩脊髓損傷患者廢用性骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。