膀胱過度活動癥患者大腦功能的連接變化

英小倩，廖利民,2b,3

1.首都醫(yī)科大學康復醫(yī)學院，北京市 100068；2.中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院，a.泌尿外科，b.神經(jīng)泌尿科，北京市 100068；3.首都醫(yī)科大學泌尿外科學系，北京市 100069

膀胱過度活動癥(overactive bladder,OAB)是一種在無尿路感染或其他明顯病理改變的情況下，以尿急這一儲尿期癥狀為特征，伴或不伴有急迫性尿失禁，但常伴有尿頻和夜尿的臨床癥候群[1]。其發(fā)病機制目前有三種假說。

神經(jīng)源性假說認為[2]，神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常誘發(fā)逼尿肌過度活動(detrusor overactivity,DO)，導致OAB 癥狀。肌源性假說認為[3]，逼尿肌平滑肌細胞的自發(fā)性收縮誘發(fā)DO，從而產(chǎn)生OAB 的癥狀。但OAB 患者在尿動力學檢查中常沒有DO 的客觀證據(jù)，因此，OAB 的出現(xiàn)可能與其他機制有關(guān)。

近些年關(guān)于尿路上皮/尿道下層對膀胱傳入信號影響成為關(guān)注點，尿道源性假說認為[4-5]，這種排尿的急迫感起源于尿路上皮/尿道下層。至今為止，雖然研究者們從解剖、病理生理、免疫組化等諸多角度對OAB相關(guān)的機制進了探索，但對OAB 的確切發(fā)病機制仍未有明確的定論。

隨著醫(yī)學影像學的發(fā)展，血氧水平依賴功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)技術(shù)使得無創(chuàng)研究OAB 的中樞神經(jīng)機制成為可能。對健康人大腦fMRI 研究發(fā)現(xiàn)[2,6]，額葉皮質(zhì)、扣帶回、島葉、小腦、腦橋、導水管周圍灰質(zhì)等可能參與大腦的尿控，針對OAB 患者的fMRI 研究可能有助于我們發(fā)現(xiàn)異常功能活動的腦區(qū)。

本研究對OAB 患者的大腦靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)開展研究，以識別與OAB 有關(guān)的腦區(qū)，為進一步闡釋OAB的發(fā)病機制奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2019 年10 月至2021 年1 月，納入本院OAB 患者13 例，其中男性6 例，女性7 例；年齡34～60 歲，平均(46.9±13.4)歲。

納入標準：①年齡18～60 歲，主訴有尿急、尿頻伴或不伴尿失禁等癥狀，持續(xù)時間≥3 個月；②聯(lián)合服用兩種或以上抗膽堿能藥物無效；③愿意接受骶神經(jīng)調(diào)控(sacral neuromodulation,SNM)治療。

排除標準：①神經(jīng)源性；②尿潴留(殘余尿＞150 ml)；③反復泌尿系感染；④盆底疼痛綜合征；⑤妊娠或哺乳期；⑥幽閉恐懼癥；⑦曾經(jīng)接受過SNM 治療；⑧體內(nèi)有某種醫(yī)療設(shè)備而不能進行MRI檢查。

本研究獲得中國康復研究中心醫(yī)學倫理委員會審批(No.2019-125-1)。所有患者在試驗前熟悉試驗流程，并簽署知情同意書。

1.2 試驗材料

Signa Excite GEMSOW 1.5 Tesla 磁共振掃描儀：美國通用電器公司。便攜式藍牙移動尿動力學測定儀、尿動力膀胱腔內(nèi)三腔測壓管及尿動力直腸測壓管：加拿大LABORIE 醫(yī)療科技公司。InterStim 刺激系統(tǒng)：美國美敦力公司。37 ℃生理鹽水、導尿包、10 ml和50 ml注射器、尿墊等。

1.3 試驗方法及流程

試驗開始前，受試者排空膀胱并安靜休息2 min。隨后分別于受試者的尿道與直腸內(nèi)置入三腔膀胱測壓管和直腸測壓管，置管后受試者于膀胱空虛狀態(tài)時進行第1 次rs-fMRI 掃描。掃描結(jié)束后，以30 ml/min 向患者膀胱腔內(nèi)灌注37 ℃溫生理鹽水，當受試者出現(xiàn)強烈排尿感，或同時尿動力監(jiān)測提示逼尿肌過度活動時停止灌注，進行第2次rs-fMRI掃描，掃描過程中進行持續(xù)同步尿動力監(jiān)測。膀胱感覺采用膀胱視覺模擬評分[7-8]進行評估：0 分為膀胱空虛，6 分為強烈排尿感，8分為急迫排尿感，10分為膀胱疼痛。

1.4 fMRI

采用采用三維磁化準備快速遞度回波(3D MPRAGE)序列。采用Matlab 2016、SPM12、DPABI軟件進行數(shù)據(jù)處理分析。通過時間層校正、頭動校正及對齊、結(jié)構(gòu)功能像對齊，去除灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液等協(xié)變量的干擾，空間標準化(體素大小為3×3×3 mm)、高斯平滑(高斯平滑核為6mm)、去線性漂移、濾波等預(yù)處理流程后，通過既往研究及查閱文獻提取6 個與尿控密切相關(guān)的腦功能區(qū)作為感興趣(region of interest,ROI)的種子點：ROI 1 右側(cè)額上回(X=3,Y=24,Z=48)；ROI 2 右側(cè)前扣帶回(X=12,Y=33,Z=3)；ROI 3 左側(cè)中央后回(X=-18,Y=-26,Z=48)；ROI 4 右側(cè)輔助運動區(qū)(X=3,Y=-12,Z=63)；ROI 5 左側(cè)腦島(X=-42,Y=12,Z=-3)；ROI 6 右側(cè)腦島(X=45,Y=15,Z=-9)，半徑6 mm，與全腦進行Pearson 相關(guān)分析，得到與全腦各區(qū)的Pearson 相關(guān)系數(shù)。兩次fMRI 相關(guān)系數(shù)間差異采用SPSS 21.0 軟件進行t檢驗。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

OAB 患者膀胱容量(209.4±94.3) ml，膀胱感覺視覺模擬評分為(6.9±1.0)分。

與6個種子點相關(guān)的功能腦區(qū)分別為：ROI 1，與右側(cè)額中回功能連接增加，與右側(cè)楔葉功能連接減少(圖1A)；ROI 2，與右側(cè)顳上回功能連接增加，與左側(cè)后扣帶回功能連接減少(圖1B)；ROI 3，與右側(cè)楔葉功能連接減少，未見功能連接增加的腦區(qū)(圖1C)；ROI 4，與左側(cè)楔葉功能連接增加，未見功能連接減少的腦區(qū)(圖1D)；ROI 5，與內(nèi)側(cè)額上回功能連接增加，未見被抑制腦區(qū)(圖1E)；ROI 6，與頂下小葉功能連接增加，未見功能連接減少的腦區(qū)(圖1F)。見表1。

表1 強烈排尿感時大腦控尿區(qū)域的全腦功能連接

3 討論

本研究在同步尿動力監(jiān)測的情況下對膀胱空虛及充盈后產(chǎn)生強烈排尿感的OAB 患者進行大腦rs-fMRI掃描，并對掃描后獲得的影像學數(shù)據(jù)進行分析。不同于早期側(cè)重于大腦功能分化，單一地識別和定位大腦激活或失活的腦區(qū)的局部一致性分析等方法，本研究采用功能連接分析，提取尿控相關(guān)腦區(qū)作為ROI，識別和定位與其活動相關(guān)聯(lián)的腦區(qū)，以更好地反映尿控相關(guān)腦區(qū)功能的整合[9]。下尿路的調(diào)控是由多個腦區(qū)(或皮質(zhì))和皮質(zhì)下通路共同協(xié)調(diào)完成，單一側(cè)重于功能分化的研究方法不能解釋各腦區(qū)之間的相關(guān)性。

本研究發(fā)現(xiàn)，OAB患者在強烈排尿感時，尿控相關(guān)腦區(qū)與前額葉皮質(zhì)的功能連接增加(包括右側(cè)額中回和右側(cè)內(nèi)側(cè)額上回)。前額葉皮質(zhì)在下尿路調(diào)控中具有重要作用。該腦區(qū)在健康人膀胱充盈時及急迫性尿失禁患者中處于失活狀態(tài)[10]。Fowler 等[11]指出，內(nèi)側(cè)前額葉灰質(zhì)的損傷可以導致短期尿失禁，而該區(qū)白質(zhì)纖維束的損傷可以導致長期下尿路功能障礙。對于夜尿癥的兒童，前額葉的功能連接也異常[12]。此外，前額葉皮質(zhì)還與認知、感覺整合、根據(jù)環(huán)境和情緒等做決定相關(guān)，包括決定是否排尿[13]。諸多研究證實[8,14-15]，前額葉皮質(zhì)與腦島、邊緣系統(tǒng)及前扣帶回有廣泛連接。Kitta 等[15]的研究表明，急迫性尿失禁患者的前額葉皮質(zhì)與扣帶回之間的連接存在異常。此外，額上回和內(nèi)側(cè)額葉與后扣帶回是默認網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)的重要組成部分，這一網(wǎng)絡(luò)在靜息狀態(tài)時激活，做任務(wù)時失活[16-18]。本研究表明默認網(wǎng)絡(luò)可能也參與OAB患者的下尿路調(diào)控。

圖1 強烈排尿感時大腦控尿區(qū)域的全腦功能連接變化的腦區(qū)

本研究發(fā)現(xiàn)，種子點與扣帶回的功能連接減少。扣帶回(包括前、中、后扣帶回)是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，參與激活和調(diào)節(jié)軀體狀態(tài)，并可能參與尿失禁患者的情緒調(diào)節(jié)[15,19-20]。同時，前扣帶回后部可借助交感系統(tǒng)調(diào)控心率，Griffiths[21]推測人體也可能借助前扣帶回后部通過交感系統(tǒng)的α 和β 受體調(diào)控下尿路。健康人膀胱充盈時在激活前扣帶回后部的同時，激活輔助運動區(qū)，以使盆底肌及尿道橫紋括約肌收縮[22]，其作用可能是排尿感或急迫感出現(xiàn)時，收縮尿道括約肌，以延遲排尿。Kitta 等[15]發(fā)現(xiàn)，急迫性尿失禁患者的中扣帶回與前額葉皮質(zhì)的功能連接較健康人增加。動物實驗表明[23]，刺激貓的后扣帶回可以干擾排尿功能。可見扣帶回對下尿路調(diào)控的重要性。

本研究還發(fā)現(xiàn)，OAB患者在強烈排尿感時，種子點與右側(cè)顳上回和左側(cè)頂下小葉的功能連接增加，ROI 1 和ROI 3 與枕葉的楔回的功能連接減少，但ROI 4 與楔回的功能連接增加。高軼等[24-25]研究顯示，健康成人在膀胱充盈時，種子點與顳上回的功能連接也增加；具體機制不明，但推測顳葉作為DMN 的一部分，負責維持基于過去經(jīng)驗的內(nèi)部思維[26-27]，其在尿控領(lǐng)域的研究還有待研究。頂下小葉作為角回所在的區(qū)域，負責情節(jié)記憶，回憶以往經(jīng)歷事件[28-30]。雖然楔葉所在的枕葉在健康人和/或急迫性尿失禁患者中都有激活或功能連接增加[31-33]，但其功能還未被系統(tǒng)討論。但作為視覺網(wǎng)絡(luò)的一部分，它參與視覺定位[34]。

綜上所述，雖然fMRI 不能明確腦區(qū)的激活與失活，但借由功能連接，我們發(fā)現(xiàn)OAB 患者與尿控有關(guān)的腦區(qū)在儲尿期與其他涉及尿控的腦區(qū)之間的功能連接發(fā)生變化，這些變化可能是OAB 的致病機制之一。未來我們將入組健康受試者做對照，采用多種分析方法了解與尿控有關(guān)腦區(qū)的功能分化與整合，以便更詳細地探索OAB的機制。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。