宮頸胃型腺癌2例報告

董 喆 夏 偉 韓肖彤 王 靜 楊文蘭 李天英 張恩龍 熊光武

(北京大學國際醫院婦產科，北京 102206)

宮頸胃型腺癌是宮頸黏液腺癌的一種亞型，2014年WHO女性生殖器官腫瘤分類中將其定義為具有胃型分化的黏液腺癌，目前的研究表明其發病與HPV感染不相關，因其癥狀不典型，篩查及活檢陽性率低，早期發現并診斷較困難。與普通型宮頸腺癌(usual type endocervical adenocarcinoma，UEA)相比，胃型腺癌具有較高的侵襲性，且對輔助治療敏感性差，多數預后欠佳。隨著HPV疫苗的應用普及，HPV相關性宮頸癌發病率逐年下降，因此，對于非HPV相關性宮頸癌的識別及診治對臨床工作提出新的挑戰。本文對我院近期2例胃型宮頸腺癌的臨床病理特征進行分析，探討可行的診療方案。

1 臨床資料

病例1：57歲，孕3產1，因絕經9年，陰道流血1次于2020年4月22日入院。患者絕經后無激素補充治療史，2周前無明顯誘因出現陰道少量流血1次，量少，色淡紅，無腹痛、腰痛，無陰道流液等不適。婦科檢查提示：宮頸質硬、增粗，約3 cm，9點處紫黑色囊腫，直徑約1 cm，右附件區觸及直徑約5 cm囊性包塊，余未見異常。初步診斷：宮頸微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma，MDA)ⅠB2期可能。即行宮頸多點活檢、TCT、HPV、陰道超聲、盆腔MRI、腹盆腔CT、女腫瘤標志物等檢查。宮頸活檢病理示腺癌，傾向于宮頸來源非HPV相關腺癌，免疫組化PAX8(部分+)，CK7(+)，CEA(+)。TCT示非典型鱗狀細胞，不除外高級別鱗狀上皮內病變，HPV陰性。陰道超聲：宮頸大小3.4 cm×3.3 cm×2.9 cm，回聲不均，右側卵巢囊性包塊5.6 cm×5.3 cm×5.7 cm，內見分隔。盆腔MRI(圖1A)：子宮頸增厚，可見較均勻性強化，宮頸筋膜環增厚，增強掃描中度強化，最厚處直徑約1.4 cm，上下徑約2.9 cm，呈等T1稍長T2信號影，DWI呈稍高信號；右側附件區可見厚壁囊性腫塊，大小約4.8 cm×5.7 cm，內壁不光滑，伴多發小囊狀厚壁結節，增強掃描囊壁、壁結節可見明顯強化，盆腔淋巴結未見腫大。腹盆腔CT：盆腹腔及腹膜后未見腫大淋巴結，余未見異常。CA19-9 148.8 U/ml，CA125、鱗狀上皮細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)、CEA等均正常。門診以“宮頸腺癌ⅠB2期，右卵巢轉移？”收入院。患者既往體健，因本人與父母為收養關系，故家族史不詳。入院查體：全身查體無明顯異常。婦科檢查：宮頸表面呈活檢后改變，宮頸增粗質硬，直徑約3 cm大小，子宮前位，活動可，宮旁無增厚，右附件區觸及直徑約5 cm囊性腫物，活動尚可，三合診主骶韌帶無增厚。入院診斷：宮頸腺癌ⅠB2期，右卵巢轉移？常規術前準備后于2020年4月24日在全麻下行腹腔鏡廣泛子宮+雙附件+盆腔及腹主動脈旁淋巴結切除術。術中見子宮約7 cm×5 cm×3 cm大小，活動良好，雙側主骶韌帶無明顯縮短，右側卵巢增大約5 cm，表面光滑，與周圍組織無粘連，其余盆腹腔臟器未見異常。手術過程順利，經陰道切斷陰道壁，完整取出各標本(圖1B)，剖視標本見右卵巢內黏液樣液體，內壁可見乳頭凸起，直徑約1 cm，冰凍病理示卵巢黏液性腫瘤，結合病史不除外轉移。故決定行大網膜及闌尾切除術，標本經陰道取出。手術過程順利，手術時間221 min，術中出血約100 ml。術后病理(圖1C、D)：宮頸胃型黏液腺癌，大小約3.5 cm×3 cm×2.5 cm，浸潤宮頸壁全層，侵及左宮旁內中1/3組織及右宮旁中1/3組織，可見脈管內癌栓及神經侵犯，右側卵巢黏液腺癌，符合宮頸胃型黏液腺癌轉移；右側輸卵管黏膜見癌轉移，左側輸卵管、卵巢見癌侵及，陰道壁斷端局灶見癌侵及。免疫組化：CK7(+)，Calretion(+)，CD31(血管+)，S-100(神經+)，MSH6(+)，MSH2(+)，MLH1(+)，PMS2(大部分+)，P53(野生型)，PAX8(部分+)。左側盆腔淋巴結可見癌轉移(2/22)，右側盆腔淋巴結未見癌轉移(0/16)，腹主動脈旁淋巴結未見癌轉移(0/15)；大網膜可見腺癌浸潤；慢性闌尾炎。根據FIGO 2018宮頸癌分期，術后診斷：宮頸胃型腺癌ⅣB期。術后決定化療+放療序貫治療(夾心療法)。術后第5天CA19-9降至57.6 U/ml。術后第6天行TP方案化療1個療程，術后7 d出院。腫瘤基因檢測，未發現胚系變異，發現體細胞變異6個(SMAD4、ERBB2、TGFBR2、ARID2 2個位點變異、RNF43)，未發現有效靶向藥物，腫瘤細胞微衛星穩定、突變負荷低(TMB-L)，PD-L1 TPS<1%，CPS<1。現已完成術后第4療程化療及盆腔外照射、后樁放療，末次隨訪時間2020年11月20日，腫瘤標記物均正常，影像學及查體無復發證據。

病例2：39歲，孕1產1，因陰道排液4個月，接觸性出血1次于2020年4月26日入院。患者月經規律，3年前查體發現宮頸息肉，未治療。近4個月自覺陰道排液增多，1個月前因接觸性出血1次，當地醫院檢查，TCT未見上皮內瘤變，HPV陰性；分段診刮+宮頸活檢病理示宮頸黏液腺癌。婦科檢查：外陰陰道未見異常，宮頸表面光滑，宮頸管內可見直徑約0.5 cm息肉樣贅生物(圖2A)，宮頸質硬、膨大增粗，約5 cm，子宮、附件及宮旁組織均未捫及異常。門診以“宮頸腺癌ⅠB3期”收入院。既往患者因闌尾炎行闌尾切除術，因乳腺癌于2016年行乳腺癌根治術，術后足量放療后口服他莫昔芬治療，3個月前停藥。否認家族性乳腺癌、卵巢癌等腫瘤病史。入院后全身查體未見異常，婦科檢查同前。盆腔MR(圖2B)：宮頸正常結構消失，局部見呈等T1、混雜稍長T2信號團塊影，DWI呈高信號，病變范圍約5.8 cm×3.3 cm×3.7cm，邊界不清，病變向上累及子宮體，陰道壁未見增厚，雙側宮旁脂肪間隙模糊。腹盆腔CT：盆腹腔及腹膜后未見腫大淋巴結，余未見異常。CA19-9 1902 U/ml，其余腫瘤標記物正常。宮頸活檢我院病理會診示宮頸黏液腺癌。診斷：宮頸腺癌ⅠB3期，乳腺癌術后放療后內分泌治療后，闌尾切除術后。常規術前準備后于2020年4月28日在全麻下行腹腔鏡廣泛全子宮+雙側附件+盆腔、腹主動脈旁及骶前淋巴結切除術。術中見子宮增大約10 cm×6 cm×4 cm大小，子宮下段增粗，約5 cm，雙側主骶韌帶未見縮短，左側卵巢增大直徑約4 cm，左側輸卵管增粗迂曲包繞左側卵巢粘連于子宮后壁，右側卵巢及輸卵管未見異常，闌尾缺如、盆腹腔其他臟器未見異常。右髂外動脈近段可及一腫大淋巴結約1.5 cm×0.5 cm大小。手術過程順利，經陰道切斷陰道壁，完整取出各標本(圖2C)。手術時間179 min，術中出血約50 ml。術后病理：宮頸胃型黏液腺癌，腫瘤大小約6 cm×5 cm×2 cm，侵及頸管壁全層，侵出外膜周圍少量肌組織中；可見脈管內癌栓，左側輸卵管、右側卵巢、左、右宮旁組織、左、右盆腔、腹主動脈旁淋巴結可見癌轉移(圖2D)。左輸卵管多發濾泡囊腫。免疫組化CK7(+)，PAX8(少數+)，ER(-)，PR(-)，P16(少數+)，Ki-67(熱區30%+)，P53(野生型+)； EMA(+)，MUC5ac(-)。根據FIGO 2018宮頸癌分期標準，診斷宮頸胃型腺癌ⅢC2p期。術后決定化療+放療序貫治療(夾心療法)。術后第4天CA19-9降至251 U/ml。術后第6天行TP方案化療1個療程，術后7 d出院。患者回當地醫院繼續治療，末次隨訪時間2020年10月29日，已完成術后2療程化療，盆腔外照射及后樁放療，因腎功能異常，化療暫緩。

圖1 A.盆腔增強MR，矢狀位T2W1顯示：子宮腔擴張，宮頸管增粗，局部減T2W1稍高信號腫塊，邊界不清，病變內見多發類圓形T2W1高信號，宮頸漿膜面光滑，未累及陰道；B.大體標本；C.宮頸組織內見分化良好的腺癌浸潤(HE染色 ×200)；D.免疫組化PAX8部分陽性(×40) 圖2 A.宮頸表面光滑，宮頸管內見息肉樣贅生物直徑約0.5 cm；B.盆腔增強MR矢狀位T2W1顯示宮頸管明顯增粗，局部見T2W1稍高信號腫塊影，邊界不清，腫瘤未累及陰道；C.大體標本；D.腹主動脈旁淋巴結見腺癌細胞浸潤(HE染色 ×200)

2 討論

宮頸癌為女性常見的惡性腫瘤，發病率及癌癥相關死亡率均居于第4位，2018年全球新發病例約570 000例，死亡病例約311 000例[1]。宮頸鱗癌多見，占宮頸癌75%～80%。宮頸腺癌根據是否與HPV相關可分為HPV相關型和非HPV相關型，前者包括普通型宮頸腺癌、絨毛管狀腺癌、HPV相關型黏液腺癌、浸潤性黏液生成癌；后者包括胃型腺癌、中腎管癌、透明細胞癌、漿液性癌、子宮內膜樣腺癌等[2]。宮頸胃型腺癌的分類最初由日本學者在2007年提出，Kajima等[3]檢測53例宮頸黏液腺癌，HIK1083表達陽性的部分病例具有胃型分化特征，且與其他宮頸腺癌相比有顯著的疾病復發風險(HR=4.5，95%CI：1.42～14.2,P=0.001)，與5年疾病特異性生存率下降有關(38% vs. 74%，P<0.005)，因此，首次將這部分特征的黏液腺癌分類為宮頸胃型腺癌。2014年WHO女性生殖系統腫瘤分類中采納這一標準[4]，將其歸類為宮頸腺癌其中一個亞型，也是非HPV相關性宮頸腺癌中最為常見的亞型，占宮頸腺癌比例在美國及歐洲國家約為10%，日本高達20%～25%[5，6]，其中高分化宮頸胃型腺癌亦稱作MDA，病因及發病機制尚不清楚，可能與葉狀宮頸腺體內膜增生(lobular endocervical glandular hyperplasia,LEGH)和P-J(Peutz-Jeghers)綜合征有關[7，8]。

2.1 臨床特點及診斷

宮頸胃型腺癌可表現為陰道水樣或黏液樣分泌物增多，可有陰道不規則流血、接觸性出血等。因病灶多位于宮頸管內，查體可見宮頸表面光滑，部分可合并息肉樣贅生物或宮頸囊腫，宮頸增粗呈桶狀，質地較硬，有沿腹膜擴散累及卵巢、大網膜傾向[9,10]。不同于宮頸鱗癌患者SCCA升高，宮頸胃型腺癌腫瘤標記物以CA19-9升高多見，但缺乏特異性，CA125、CA153、CEA多正常或輕度升高[11]。對CA19-9的監測可作為評估治療效果和復發的參考。

宮頸細胞學檢查可發現異常腺細胞、宮頸腺癌細胞，但也有報道中顯示TCT正常，HPV檢測在宮頸胃型腺癌患者中多為陰性。陰道鏡下宮頸質硬部位活檢聯合宮頸管搔刮可能獲得更高的診斷陽性率。盆腔增強MR對判斷病灶大小及宮旁累及有一定意義，Kido等[12]報道宮頸胃型腺癌影像學特征為位于宮頸管上段的內生型浸潤性生長的邊界不清腫塊(93.3%)，可向上生長侵及子宮內膜及肌層，并伴有微小囊腫或囊性空洞形成(80%)。腫塊呈結節狀或不規則生長破壞宮頸筋膜環是宮旁轉移的標志[13]，但影像學往往會低估宮旁浸潤的程度。

病例2有明確的陰道排液病史，查體宮頸表面光滑，宮頸管內僅見到息肉樣贅生物，極易發生漏診。但2例MRI均表現為宮頸管內生型占位伴囊性空洞形成。通過宮頸活檢及宮頸管搔刮得以明確診斷。

2.2 治療及預后

多數指南對宮頸癌的治療是基于宮頸鱗癌及UEA的數據，非HPV相關性宮頸腺癌具有不同于前兩者的特點及轉歸，由于其發病率較低，尚缺乏大樣本隨機對照試驗證據，治療尚無標準化建議。

目前，治療方案仍以手術為主，術后輔以鉑類為基礎的同步放化療或放療，或放療+化療。手術方式建議行廣泛性子宮切除+雙側附件切除+盆腔+腹主動脈旁淋巴結切除。Karamurzin等[5]分析40例宮頸黏液性腺癌的臨床特點，宮頸胃型腺癌診斷時59%為晚期(FIGO Ⅱ～Ⅳ期)，50%存在淋巴結轉移，35%存在卵巢受累，20%伴有腹部臟器受累或轉移；39%的患者初次手術時至少有1個部位轉移灶，包括淋巴結、附件、大網膜、腸管、腹膜、膈下、腹壁、膀胱、陰道、闌尾、大腦等。宮頸胃型腺癌患者5年疾病特異性生存率明顯低于UEA(42% vs. 91%)。孫睿等[14]報道5例ⅠB期宮頸胃型腺癌，其中2例(40%)術后病理證實卵巢轉移。鑒于宮頸胃型腺癌早期即可能出現卵巢、大網膜轉移，術中應全面探查盆腹腔，建議切除闌尾及大網膜，晚期患者需要行腫瘤細胞減滅術，盡量切除一切肉眼可見病灶。

病例1因右側卵巢術中冰凍病理提示黏液性腫瘤，遂行大網膜切除，術后病理證實大網膜轉移。病例2雖然卵巢外觀正常，術后病理亦提示卵巢、輸卵管轉移，大網膜未切除，有無轉移不得而知。雖然卵巢轉移并不改變宮頸癌分期，但與不良預后明顯相關。因此，即使年輕早期患者仍不建議保留生育功能和卵巢，術后可口服莉芙敏治療以改善低雌激素癥狀，也可考慮低劑量雌激素治療，不僅可以改善低雌激素癥狀，還有助于減輕或降低低雌激素所致心腦血管疾病和骨質破壞等，劑型上可考慮盡力避免單一雌激素。宮頸腺癌術后應用替勃龍治療對PFS、OS均無影響，且會改善患者因手術絕經導致的潮熱、出汗等不適，明顯改善生活質量[15]。

目前，對于晚期宮頸癌及術后存在高危因素者，仍推薦行同步放化療(concurrent chemoradiotherapy, CCRT)，但CCRT在宮頸腺癌的治療一直存有爭議。Hu等[16]回顧分析815例 ⅠB～ⅣA 期宮頸癌行CCRT，其中鱗癌744例，腺癌71例，結果顯示腺癌與鱗癌相比，無進展生存期(progression free survival,PFS)、總生存期(overall survival,OS)、盆腔及遠處控制率均有明顯統計學差異，提示腺癌對CCRT有效性低于鱗癌，且需要更長時間才能達到CR，經治療后遠處復發風險也高于鱗癌。對宮頸腺癌不同組織學類型與預后關系的研究顯示，與UEA比較，宮頸胃型腺癌對放化療敏感性更差。一項由Sankai婦科腫瘤組發起的多西他賽+卡鉑新輔助化療Ⅱ期臨床試驗，納入腫瘤直徑>4 cm ⅠB2～ⅡB期UEA 20例，宮頸胃型腺癌13例，宮頸胃型腺癌對化療的反應率明顯低于UEA(42.6% vs. 85%)，8例Ⅱ期宮頸胃型腺癌對新輔助化療均無反應，其中1例在化療過程中腫瘤進展[17]。因此，是否術前新輔助化療降低分期仍存爭議，多數學者仍主張術后行以鉑為基礎的同步放化療加或不加聯合化療。

因宮頸胃型腺癌盆腔臟器累及、遠處轉移復發的特點，我們建議術后行紫杉醇靜脈+順鉑腹腔聯合化療+盆腔外照射序貫治療，并根據術中高危因素必要時增加腔內照射和腹主動脈旁延伸野照射，可放療前后各2～3個療程化療，總療程4～6次。目前，已有研究[18，19]證明采取以上類似方案可改善局部晚期宮頸癌預后，但對于宮頸胃型腺癌來說,由于缺乏大樣本量研究，預后仍有待觀察。

綜上所述，宮頸胃型腺癌是一種較少見的宮頸黏液性腺癌，發病與HPV感染不相關，主要表現為陰道排液和接觸性出血，宮頸局部膨脹性生長，質硬病灶為典型體征，就診時多數已是晚期，或伴有盆腹腔及遠處轉移，即使宮頸局部病灶為早期，仍可能存在宮旁組織、腹膜后淋巴結、卵巢、大網膜、腸管等部位的高轉移率；CA19-9升高具有輔助診斷意義和治療監測價值。增強MR宮頸管上段浸潤性生長伴有囊性空洞的病灶對診斷有一定價值。治療以手術為主，放化療為輔的綜合治療，易復發及遠處轉移，多數預后不良。我們建議對于擬行手術治療的宮頸胃型腺癌患者，術前應進行充分的影像學評估，查清腫瘤擴散的部位和范圍；術中全面仔細探查盆腹腔各器官和組織，特別注意上腹部、膈下、網膜和腹膜后淋巴結；手術范圍，除常規的廣泛子宮、雙附件、盆腔及腹主動脈旁淋巴結切除外，建議同時切除大網膜、闌尾以及所有轉移病灶，有助于切凈肉眼可見腫瘤，發現遠處轉移，確定腫瘤病理分期和指導術后輔助治療；術后根據高危因素積極采取化療+放療的序貫治療對改善預后可能有益。