基于數(shù)據(jù)挖掘分析楊洪濤教授治療膜性腎病用藥規(guī)律

王 林 楊志華 楊 康 楊洪濤

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科，天津 300381

膜性腎病是一種常見的腎小球疾病，是成年人腎病綜合征最常見的原因之一[1-2]。據(jù)報道，在西方國家，膜性腎病的發(fā)病率超過30%，約占全球原發(fā)性腎小球腎炎的10%[3-4]。近年來，我國膜性腎病的發(fā)病率也呈明顯上升趨勢，將超過IgA腎病成為我國發(fā)病率最高的原發(fā)性腎小球疾病[5-6]。其病理特征為彌漫性腎小球基底膜增厚，伴上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積[7]。膜性腎病常并發(fā)高脂血癥、靜脈栓塞、感染等并發(fā)癥，為難治性腎病的一種[8]。西醫(yī)治療方面，療效存在諸多不確定性，藥物副作用較為明顯。中醫(yī)藥治療本病在緩解癥狀、防治并發(fā)癥、延緩疾病進展、減少免疫抑制類藥物副作用等方面具有獨特優(yōu)勢[9]。

楊洪濤教授為天津市名中醫(yī)、博士生導(dǎo)師，師從國醫(yī)大師張琪、腎病名家鄒燕勤、黃文政等多位名家。楊洪濤教授從事腎臟病臨床、教研工作30余年，對膜性腎病有自己獨到的見解。本研究依托中醫(yī)傳承輔助平臺挖掘總結(jié)楊洪濤教授治療膜性腎病的用藥規(guī)律，旨在為中醫(yī)診治膜性腎病提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源

收集2018年1月—2019年3月于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊洪濤教授專病門診治療的膜性腎病病例，共計132例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①膜性腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《內(nèi)科學(xué)·腎臟內(nèi)科分冊》[10]，篩選出符合膜性腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的處方；②門診首次就診處方；③連續(xù)服用中藥≥1個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①門診病歷信息不全；②癥狀無明顯改善。

1.3 中藥規(guī)范

參考《中國藥典》[11]及《中藥學(xué)》[12]對藥名予以規(guī)范，如：鹽五味子、酒五味子統(tǒng)一為五味子，紫蘇梗、紫蘇葉統(tǒng)一為紫蘇[13]。各種炮制方法、藥用部分不予區(qū)分。

1.4 方劑錄入與核對

進入中醫(yī)傳承輔助平臺“平臺管理系統(tǒng)”的“方劑管理”模塊，將篩選出的132條方劑由專人逐一錄入。完成錄入后，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。

1.5 數(shù)據(jù)分析

進入平臺的“方劑分析”模塊對各藥物頻次、組方規(guī)律和潛在新方進行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次分析

對錄入的132首處方的163味中藥進行統(tǒng)計分析，并借助Excel表，將用藥頻次從高到低排序，其中前19味中藥用藥頻次≥31次，為高頻藥物，見表1。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度個數(shù)設(shè)置為45，置信度設(shè)置為0.99，分析藥物出現(xiàn)頻次組合，使用頻次≥60的藥物組合見表2。“關(guān)聯(lián)規(guī)則”的含義，當(dāng)藥物出現(xiàn)“→”左側(cè)藥物時出現(xiàn)右側(cè)藥物的概率。點擊中醫(yī)傳承輔助平臺的“規(guī)則分析”，結(jié)果顯示置信度為1的藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則共有51個，部分藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則見表3。將藥物之間的關(guān)聯(lián)性進行“網(wǎng)絡(luò)展示”，見圖1。

表1 藥物頻次分析

表2 膜性腎病處方中使用頻次≥60的藥物組合

2.3 基于復(fù)雜熵聚類的組方規(guī)律分析

運用“復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類”分析模塊，按照相關(guān)系數(shù)與懲罰度的約束，將相關(guān)度設(shè)為9，懲罰度設(shè)為3，進行聚類分析，最終演化得到18個核心組合，見表4。在此基礎(chǔ)上進一步聚類，生成9個新處方，見表5。新方藥物展示見圖2。

3 討論

中醫(yī)古籍并無“膜性腎病”對應(yīng)病名，其對應(yīng)中醫(yī)“尿濁”“水腫”等范疇。膜性腎病起病多隱匿，可無前驅(qū)感染病史，大多數(shù)病因不明。楊洪濤教授認(rèn)為膜性腎病發(fā)病脾腎虧虛為本，邪毒禍亂為標(biāo)。70%～80%的膜性腎病患者表現(xiàn)為腎病綜合征[14]。對于膜性腎病中醫(yī)病變演進，楊洪濤教授提出“尿濁（蛋白尿）-水腫（腎病綜合征）-腎衰（腎功能減退及并發(fā)癥）”演變的觀點[15]。運用中醫(yī)傳承輔助平臺分析132例膜性腎病患者用藥頻次、用藥規(guī)則及用藥模式，總結(jié)出楊洪濤教授治療膜性腎病的用藥規(guī)律和經(jīng)驗如下：

表3 部分膜性腎病藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖1 藥物之間的關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)展示（支持度=45，置信度=0.99）

3.1 從根本論治，重視補益脾腎

津門名醫(yī)柴彭年主張“疏利少陽，辛通暢絡(luò)”之法防治慢性腎病，柴胡配黃芩為其經(jīng)典藥對。而楊洪濤教授結(jié)合當(dāng)代人體質(zhì)、生活習(xí)慣，認(rèn)為治其當(dāng)以補益脾腎為大法，兼以疏利少陽、祛風(fēng)勝濕、活血化瘀、搜風(fēng)剔絡(luò)。從用藥頻次可見，最高的19味藥物中有6味是補益脾腎之品。其中白術(shù)、黃芪、芡實、薏苡仁等奏健脾祛濕之功，杜仲、金櫻子、芡實奏補腎攝納之效。楊洪濤教授繼承柴彭年教授之學(xué)術(shù)思想，補脾胃以平為期，以補而不膩為佳[16]，臨床常用芡實、薏苡仁，兩者味甘性平。

表4 新方聚類的核心組合

表5 基于熵層次聚類的治療膜性腎病的新處方

3.2 重祛除病因，從風(fēng)論治

風(fēng)邪貫穿整個疾病過程，其致病形式為邪風(fēng)鼓蕩、內(nèi)外相引，風(fēng)入脈絡(luò)、肝風(fēng)內(nèi)動[17-18]。臨證當(dāng)辨其內(nèi)、外風(fēng)。治療內(nèi)風(fēng)，楊洪濤教授多用蟲類、藤類藥。由本研究結(jié)果可知，蟲類藥常用蟬蛻。現(xiàn)代藥理研究表明，蟬蛻具有免疫抑制作用，可用于降低蛋白尿。藤類藥多用青風(fēng)藤、雷公藤等。在132方中，青風(fēng)藤出現(xiàn)65次，高達(dá)49%。臨床兩者多聯(lián)合使用，起到減毒增效的作用。現(xiàn)代研究表明，雷公藤具有較強的非特異性抗炎和免疫抑制作用，其對腎炎的治療作用與激素相差無幾，且無激素等副作用，尤其適用于膜性腎病等臨床以蛋白尿為主或呈現(xiàn)頑固性腎病綜合征的患者[19-21]。

圖2 新處方藥物網(wǎng)絡(luò)展示

3.3 祛邪暢絡(luò)，辨兼雜證

腎臟因其毛細(xì)血管豐富細(xì)長、血流速度緩慢、黏度高，形成了腎絡(luò)易瘀易滯的生理特性，也因此腎小球病變易引起毛細(xì)血管瘀血阻滯、痹阻不通的病理特征[22]。《金匱要略·水氣篇》說：“血不利則為水，名曰血分。”在此基礎(chǔ)上楊洪濤教授針對頑固性水腫提出了化瘀利水法，進一步證實了祛邪通絡(luò)的重要性。

膜性腎病的典型癥狀為大量蛋白尿、高度水腫，兼尿蛋白者，多以辛通暢絡(luò)法治之，擅用藤類、蟲類。從藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果可知，“青風(fēng)藤，金櫻子->威靈仙”“土鱉蟲，青風(fēng)藤，鬼箭羽->威靈仙，金櫻子”置信度為1，即出現(xiàn)蛋白尿多以威靈仙、土鱉蟲、青風(fēng)藤、穿山龍等藤類藥聯(lián)合使用。選方多以水陸二仙丹加減。威靈仙、青風(fēng)藤、穿山龍均屬于祛風(fēng)寒濕藥，王永鈞教授亦在本虛標(biāo)實的基礎(chǔ)上提出“風(fēng)濕擾腎”是蛋白尿的重要病因[23]。且威靈仙、穿山龍、青風(fēng)藤、土鱉蟲，此四藥均有通絡(luò)泄?jié)岬墓πВ瑥亩_(dá)到降尿蛋白的作用。若經(jīng)上藥治療后仍不能緩解，楊洪濤教授認(rèn)為可選用蟲類藥，如土鱉蟲、蟬蛻、僵蠶、地龍等血肉有情之品方可奏效。楊洪濤教授認(rèn)為蟲類等血肉有情之品通絡(luò)之功優(yōu)于一般通絡(luò)藥物。蟲搜風(fēng)剔絡(luò)，與曹式麗教授提出的辛通暢絡(luò)法治療蛋白尿的思路不謀而合[24]。

水腫甚者，從藥物頻次可知，多選用薏苡仁、芡實、冬瓜皮等淡滲利濕之品。選方多以苓桂術(shù)甘湯、真武湯、五苓散加減。因膜性腎病病程長，水腫反復(fù)難消屬“陰水”范疇。陰水當(dāng)以扶正治療為主，忌惡攻逐[25]。薏苡仁具有利水滲濕、健脾除痹、清熱排膿之功，可在祛除水腫的用時，顧護脾胃，常配合防己、黃芪使用。

中醫(yī)傳承輔助平臺的一個特殊功能就是根據(jù)藥物頻次和關(guān)聯(lián)分析挖掘出新方，在本研究中得到9個新方。新方1中，當(dāng)歸、熟地黃、女貞子、山茱萸、巴戟天，以當(dāng)歸補血活血，配合熟地黃補血養(yǎng)陰；女貞子伍山茱萸補益肝腎，巴戟天辛甘微溫，補腎陽，適用于膜性腎病后期兼有腎性貧血，腎性骨病患者。新方6中，淫羊藿、肉桂、蓮須、干姜、薤白，以淫羊藿補腎陽、強筋骨，肉桂伍干姜溫中散寒，薤白通陽散結(jié)，蓮須益腎固澀，適用于慢性腎臟病中晚期陽虛證。這些生成的新方為臨床用藥提供了新思路，但尚待進一步驗證。

綜上所述，通過本次數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)出楊洪濤教授治療膜性腎病重視補益脾腎、祛邪暢絡(luò)、辨證祛除“風(fēng)、濕、瘀”毒，善用藤、蟲類藥。