5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法聯(lián)合中藥方劑治療跖疣的效果及對(duì)外周血CD4+CD25+CD127dim/-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的影響

孫 焱 景偉芳 薛 莉

1.河北省廊坊市人民醫(yī)院皮膚性病科，河北廊坊 068000；2.河北中石油中心醫(yī)院皮膚科，河北廊坊 065000；3.河北省廊坊市人民醫(yī)院中醫(yī)科，河北省廊坊 068000

跖疣是因感染人乳頭瘤病毒（HPV）引起的足趾部皮膚良性增生，好發(fā)于足后跟、足趾前部或跖間受壓處，表現(xiàn)為病灶部位皮損，伴有角質(zhì)增生和明顯的壓痛，影響正常行走[1]。5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法是用光敏藥物和激光活化治療皮膚疾病的一種新方法，具有痛苦少、選擇性高、可重復(fù)治療的特點(diǎn)，在跖疣、尖銳濕疣、重度痤瘡等皮膚病的治療中均有廣泛應(yīng)用[2-4]。雖然5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療跖疣具有諸多的優(yōu)點(diǎn)，但仍有部分患者因疣體較深無(wú)法根治，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。隨著近年來(lái)祖國(guó)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，中藥方劑在皮膚病治療方面的優(yōu)勢(shì)被臨床認(rèn)可，中西醫(yī)結(jié)合療法為跖疣的治療提供了新的途徑。研究表明[5]，在跖疣的治療中配合中藥方劑，可提高臨床療效，降低復(fù)發(fā)率。既往關(guān)于5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法及中醫(yī)方案治療跖疣的研究較多，但關(guān)于5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法與中藥方劑聯(lián)合應(yīng)用的研究較少。本研究特對(duì)5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法與中藥方劑聯(lián)合治療跖疣的效果及對(duì)外周血CD4+CD25+CD127dim/-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的影響進(jìn)行分析，旨在為跖疣治療方案的選擇提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月—2018年12月在河北省廊坊市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）門(mén)診就診的跖疣患者200例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組與治療組，每組100例。200例患者中男118例，女82例；年齡18～68歲，平均（33.30±10.50）歲；病程3～38個(gè)月，平均（12.32±3.21）個(gè)月；疣體直徑0.1～0.8 cm，平均（0.45±0.12）cm。患者本人對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情同意并簽署知情同意書(shū)，本研究在實(shí)施前已經(jīng)獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡≥18歲；②足底有大小不等的灰黃或污灰色皮損，伴有明顯的壓痛，符合《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[6]對(duì)跖疣的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③有良好的依從性，可遵醫(yī)囑完成治療及隨訪觀察。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①妊娠期、哺乳期女性；②伴有嚴(yán)重的心、腦、肝、腎等重要器官器質(zhì)性損害，自身免疫性疾病，糖尿病及其他全身嚴(yán)重疾??；③對(duì)本研究中相關(guān)藥物過(guò)敏；④存在智力語(yǔ)言障礙、精神疾病等無(wú)法正常溝通交流；⑤入院前3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他治療。

1.4 方法

治療組采用5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法：治療前1 d以溫水泡腳30 min，擦干后用銳器剝?nèi)ソ琴|(zhì)斑塊，治療開(kāi)始前以生理鹽水清潔皮損及周圍皮膚，5-氨基酮戊酸散（上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20180211）118 mg加入0.5 mL注射液用水，配置為20%濃度的溶液，以5-氨基酮戊酸滴于棉球并覆蓋于皮損表面，每隔30 min重復(fù)將溶液滴濕棉球，敷藥4 h，敷藥過(guò)程應(yīng)處于避光環(huán)境，敷藥后患處避免強(qiáng)光直射。使用氦氖激光照射（LED-LA光動(dòng)治療儀，上海涵飛醫(yī)療器械有限公司），輸出波長(zhǎng)632.8 nm，激光能量120～180 J/cm2，照射時(shí)間30～60 min，治療光斑完全覆蓋病灶，兩次治療間隔時(shí)間20 d，連續(xù)治療3次。自擬中藥方劑：大青葉、木賊、板藍(lán)根、香附、山豆根各30 g，加水2 L浸泡20 min后加食用鹽20 g，大火煮開(kāi)后浸泡外洗涂擦，后以銳器去除病灶皮損，1次/d，連續(xù)用藥2個(gè)月。

對(duì)照組僅使用5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法，方法同治療組。

1.5 觀察指標(biāo)

①比較治療前后的疣體評(píng)分。根據(jù)分級(jí)量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]，將疣體數(shù)目（無(wú)疣體、1個(gè)疣體、2個(gè)疣體、≥3個(gè)疣體）、皮損面積（無(wú)皮損、皮損面積≤1 cm2、1 cm2＜皮損面積＜5 cm2、皮損面積≥5 cm2）、疣體擠壓痛（無(wú)疼痛、輕度擠壓痛但不影響行走、中度擠壓痛且有時(shí)會(huì)影響疼痛、重度擠壓痛且影響日常行走）分別評(píng)為0、1、2、3分。計(jì)算治療前后的疣體數(shù)目、皮損面積、疣體擠壓痛評(píng)分和總評(píng)分。②臨床療效評(píng)價(jià)。參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]，根據(jù)跖疣評(píng)分結(jié)果，分為痊愈（皮損消退，無(wú)新發(fā)皮疹，疣體評(píng)分積分值減少≥95%）、顯效（皮損大部分消退，癥狀明顯減輕，疣體評(píng)分積分值減少≥70%且＜95%）、有效（皮損較前變平，疣體評(píng)分積分值減少≥30%且＜70%）、無(wú)效（皮疹無(wú)變化或消退，疣體評(píng)分積分值減少＜30%）。治療有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。③外周血CD4+CD25+CD127dim/-Treg水平比較。采集患者治療前（用藥前當(dāng)天）和治療后（療程結(jié)束后第2天）的晨空腹靜脈血4 mL，分離人外周血單核細(xì)胞，以CytoFLEX S流式細(xì)胞儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司）檢測(cè)CD4+CD25+CD127dim/-Treg水平。④復(fù)發(fā)率比較。療程完成后隨訪3個(gè)月，觀察治愈患者中的復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/治愈例數(shù)×100%

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組性別、年齡、病程、疣體直徑比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療前后疣體評(píng)分比較

治療前，兩組疣體數(shù)目、皮損面積、疣體擠壓痛評(píng)分和總評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組疣體數(shù)目、皮損面積、疣體擠壓痛評(píng)分和總評(píng)分均顯著低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后疣體評(píng)分比較（分，）

表2 兩組治療前后疣體評(píng)分比較（分，）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP ＜0.05

2.3 兩組治療有效率比較

治療組治療有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療有效率比較[例（%）]

2.4 兩組治療前后外周血CD4+CD25+CD127dim/-Treg水平比較

治療前，兩組外周血CD4+CD25+CD127dim/-Treg水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組外周血CD4+CD25+CD127dim/-Treg水平均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后外周血CD4+CD25+CD127dim/-Treg水平比較（×105 個(gè)，）

表4 兩組治療前后外周血CD4+CD25+CD127dim/-Treg水平比較（×105 個(gè)，）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP ＜0.05

2.5 兩組復(fù)發(fā)率比較

治療組復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率為7.69%（4/52），對(duì)照組復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)率為28.57%（6/21），治療組的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.891，P=0.049）。

3 討論

跖疣特指發(fā)生于足底的尋常疣，多是在外傷或摩擦的誘因下直接接觸感染HPV引起。該病的治療方式有手術(shù)切除、激光、冷凍、電灼、腐蝕等，但創(chuàng)面大、易感染復(fù)發(fā)，且有瘢痕、色素沉著風(fēng)險(xiǎn)，患者接受度低[9]。5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法是通過(guò)外涂光敏劑（5-氨基酮戊酸）配合紅光照射治療，達(dá)到清除病灶的作用，可有效的預(yù)防和治療疣體周圍的亞臨床感染，但部分患者皮損部位疣體角質(zhì)層較厚，藥物吸收差，單以光動(dòng)力療法難以獲得滿意的效果[10]。中藥方劑浸泡是使用具有一定藥理作用的藥物，結(jié)合熱力作用達(dá)到軟化角質(zhì)、促進(jìn)藥物吸收的目的，在臨床皮膚病的治療中有廣泛的應(yīng)用和獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。因此5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法結(jié)合中藥方劑成為治療跖疣的最佳選擇。

氨基酮戊酸光動(dòng)力療法是通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用光敏劑與相應(yīng)光源，以光動(dòng)力學(xué)反應(yīng)破壞相應(yīng)病變組織的一種治療技術(shù)。5-氨基酮戊酸是天然存在于血紅素合成途徑的卟啉前體，可被增殖旺盛的細(xì)胞吸收，代謝為具有強(qiáng)光敏劑的物質(zhì)原卟啉IX（PpIX）。在5-氨基酮戊酸濕敷皮損部位后經(jīng)光動(dòng)治療儀照射，可產(chǎn)生細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)病變部位細(xì)胞的受損、凋亡，并能損傷病變組織內(nèi)血管，參與全身特異性或非特異性的免疫反應(yīng)，達(dá)到治療的目的[11-12]。中醫(yī)學(xué)中并無(wú)對(duì)跖疣的確切記載，根據(jù)其癥狀體征可歸屬于“疣目”“千日瘡”或“瘊子”范疇，其病機(jī)為陰血不足、肝氣不和或血枯生燥使筋氣外發(fā)于肌膚，或風(fēng)毒之邪侵襲，阻于經(jīng)絡(luò)，凝聚肌膚而成，治療應(yīng)以養(yǎng)血調(diào)肝、涼血潤(rùn)燥為主[13-16]。本研究中中藥方劑的藥物組成為大青葉、木賊、板藍(lán)根、香附、山豆根，具有清熱解毒、涼血消癰、調(diào)經(jīng)止痛的作用，配合食鹽可清熱涼血、解毒。現(xiàn)代藥理研究表明[17-18]，大青葉中含吲哚類生物堿、有機(jī)酸、苷類化合物及多種無(wú)機(jī)元素，具有抗病毒、抑菌、增強(qiáng)免疫力的作用；木賊、香附中含有揮發(fā)油、黃酮類、生物堿等成分具有抗炎、降糖、抑制血小板聚集的作用；板藍(lán)根、山豆根中含有機(jī)酸類、生物堿類及微量元素，具有抗內(nèi)毒素、抑菌、抑制腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法與中藥方劑聯(lián)合應(yīng)用，在物理及化學(xué)抑制病變的基礎(chǔ)上結(jié)合中藥食鹽浸浴，可有效的清潔病變周圍皮膚，改善血液循環(huán)，促進(jìn)藥物的滲透作用，達(dá)到更好的治療效果[19]。在田瓊等[20]研究中亦證實(shí)了此觀點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后疣體數(shù)目、皮損面積、疣體擠壓痛評(píng)分和總評(píng)分均較治療前下降，且治療組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05），治療組治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），提示5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法聯(lián)合中藥方劑治療跖疣具有更好的臨床效果。

跖疣患者感染HPV后可造成免疫功能異常，表現(xiàn)為T(mén)淋巴細(xì)胞免疫功能失調(diào)。CD4+CD25+Treg是一類具有調(diào)節(jié)功能的T淋巴細(xì)胞群體，能分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1抑制T淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)。研究表明[21-24]，Treg參與HPV慢性感染時(shí)宿主的免疫缺陷過(guò)程，影響病毒的清除。李彧等[25]研究顯示，CD4+CD25+CD127dim/-Treg能抑制細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)抑制性細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素（IL）-10/IL-35]的表達(dá)，降低抗病毒細(xì)胞因子的表達(dá)和功能作用。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組外周血CD4+CD25+CD127dim/-Treg水平均較治療前下降，且治療組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05），說(shuō)明5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法與中藥方劑聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)于降低CD4+CD25+CD127dim/-Treg，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能有顯著的作用。另外本研究結(jié)果中治療組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），說(shuō)明5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法聯(lián)合中藥方劑對(duì)于抑制跖疣的復(fù)發(fā)有更好的作用。

綜上所述，在跖疣的治療中應(yīng)用5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法聯(lián)合中藥方劑的療效好，可改善外周血CD4+CD25+CD127dim/-Treg水平，抑制疾病的復(fù)發(fā)。本研究病例收集數(shù)量有限，因患者個(gè)體對(duì)外用藥物的敏感性不同，且受皮損部位、數(shù)量、角質(zhì)化程度、藥物濃度、治療時(shí)間等多因素的影響，尚需進(jìn)行大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。