去甲腎上腺素在休克治療中的系統評價/meta分析方法學質量評價

姚 金 姚 沖 楊水新 姚曉麗

1.湖州市中心醫院藥學部，浙江湖州 313000；2.湖州市中心醫院藥物Ⅰ期臨床試驗中心，浙江湖州 313000；3.湖州市中心醫院急診科，浙江湖州 313000

去甲腎上腺素和多巴胺被作為休克患者治療的一線藥物[1]，但這兩種藥物的安全性和有效性一直存在爭議，目前鮮有高質量的循證學證據來解決這一問題。比較多巴胺與去甲腎上腺素在降低膿毒性休克住院患者死亡率方面的臨床試驗多有報道，但仍未得出一致的結論[2]。與此同時，藥物治療時出現的非預期的房性及室性心律失常也使越來越多的研究者開始質疑升壓藥物的選擇。此外，對其他類型休克，如對心源性休克的研究還比較少，且結論也不一致。隨著醫學發展，去甲腎上腺素與多巴胺治療休克的對比隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）及其循證學系統評價/meta分析（systematic review/meta analysis，SR/MA）數量增加，但質量卻良莠不齊，其中包括臨床試驗設計存在缺陷、臨床操作發生偏離、結局報告數據不完整等原因，直接影響了SR/MA方法學和報告的質量，SR/MA的質量優劣也給醫師臨床用藥選擇帶來了極大不確定性。為明確目前去甲腎上腺素在休克治療SR/MA的方法學質量，本文通過PRISMA條目及AMSTAR量表進行綜合評價，以了解當前去甲腎上腺素在休克治療SR/MA中的現狀，明確方法學質量評價和報告質量評價存在的問題，進而規范方法、提高質量，為基于SR/MA的循證決策提供高質量證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：本研究納入文獻包含去甲腎上腺素藥物治療休克的相關SR/MA。其中臨床診斷為“感染性休克”“膿毒性休克”及“心源性休克”。干預措施為去甲腎上腺素與多巴胺治療的對比SR/MA研究。排除標準：去甲腎上腺素對比其他升壓藥的SR/MA研究及涉及多個升壓藥的網絡meta分析；涉及手術的SR/MA研究；非臨床基礎實驗研究。

1.2 文獻檢索方法

采用計算機檢索方式，檢索范圍包括萬方數據知識服務平臺（以下簡稱“萬方”）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普中文期刊服務平臺（VIP）、中國知網學術文獻總庫（CNKI）和PubMed文獻數據庫，檢索時限：從建庫至2020年6月。中文檢索詞為：“去甲腎上腺素”“多巴胺”“休克”“薈萃分析”“Meta分析”“系統評價”；英文檢索詞為：“Norepinephrine”“Dopamine”“Shock”“NA”“DA”“Meta-analysis”“System evaluation”“Systematic review”。其中PubMed檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

1.3 文獻篩選和信息提取

根據“1.1”中的納入與排除標準要求，由2名獨立的研究者對收集文獻進行評估，對排除的文獻記錄排除理由，對納入文獻進行相互復核。如果對于難以判定或有爭議的文獻再由第3名研究者判定。本文中納入文獻提取信息包括：作者姓名、發表年份、研究類型、研究個數、檢索方式、檢索策略、主要結局指標等。

1.4 質量評價方法

方法學質量評價采用AMSTAR量表[3]的11個條目進行評估，條目評分細則為“是”為1分，“否”和“不清楚”均為0分，由2名研究者各自對每篇SR/MA文獻的AMSTAR條目進行評分。報告質量采用PRISMA條目[4]的27個條目進行評價，條目評分細則為“符合”為1分，“部分符合”為0.5分，“不符合”為0分，由2名研究者各自對每篇SR/MA文獻的PRISMA條目進行評分。如果在AMSTAR量表和PRISMA條目評分過程中產生分歧，則由第3名研究者評估確定。

1.5 數據處理

采用Excel 2013軟件統計符合AMSTAR量表和PRISMA條目的文獻數和所占百分比，計量資料用均數±標準差（）表示。

2 結果

2.1 納入文獻情況

文獻篩選過程：初步檢索到37篇文獻，其中CNKI數據庫14篇，CBM數據庫6篇，萬方數據庫4篇，VIP數據庫2篇，PubMed數據庫11篇，采用設定“標題”和“第一作者”查重的方法，刪除重復的文獻24篇，進一步閱讀其余13篇文獻題目和摘要，符合納入標準的文獻8篇。8篇文獻進行全文通篇閱讀，閱讀后共納入SR/MA文獻7篇[5-11]。文獻篩選全部流程見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結果

2.2 文獻一般資料

納入的7個SR/MA發表于2012—2017年。納入研究以RCT研究為主，其中有1篇[9]SR/MA研究也包括觀察研究（observational study，OS）。SR/MA納入研究個數為62項，其中De Backer等[9]的SR/MA中納入OS試驗6項。方法學質量/偏倚風險評價工具在納入的SR/MA研究中均有描述使用，其中5篇[5,7-9,11]（71.4%）采用Cochrane手冊的偏倚風險評價工具，2篇[6,10]（28.6%）采用Jadad量表。主要結局指標為死亡率，次要結局指標包括心律失常發生率、血流動力學及心臟指數等。納入文獻基本特征見表1。

2.3 AMSTAR量表評價結果

納入的7項SR/MA中，AMSTAR量表平均評分（7.86±1.25）分。AMSTAR量表評價結果可見：7篇SR/MA均說明了前期設計了研究方案；所有文獻均由兩人獨立完成，均考慮到研究提取的可重復性；6篇文獻提供了較為全面的檢索策略；僅2篇SR/MA研究對納入標準包含灰色文獻或對納入文獻形式有明確說明，其他5篇SR/MA雖有提及但未明確解釋；6篇SR/MA提供納入文獻和排除文獻清單；7篇SR/MA評價和報道納入文獻的質量以及考慮了納入文獻的質量評價結果；4篇研究對研究的科學性與結論的推導進行闡述；所有研究均未考慮了納入文獻的結果合并方法；6篇SR/MA評價了發表性偏倚的可能性；僅3篇SR/MA說明相關利益沖突。見表2。

表1 納入SR/MA的基本資料

表2 AMSTAR量表評價結果

2.4 PRISMA條目評價結果

納入的7篇SR/MA中，PRISMA條目平均得分（21.86±1.33）分。PRISMA條目和報告質量評價結果可見：SR/MA大多符合標題（100.0%）、摘要（100.0%）、理論基礎（85.7%）、目的（85.7%）條目要求，能提供完整信息；在方法方面，PRISMA條目中提出方案和注冊報告僅1篇，占14.3%，而納入標準（100.0%）、信息來源（100.0%）、檢索（71.4%）、研究選擇（85.7%）、資料提取方法（100.0%）、資料提取條目（100.0%）、概括效應指標（85.7%）、結果綜合（100.0%）和研究偏倚（85.7%）SR/MA大部分均符合要求，在單個研究存在偏倚（28.6%）說明僅2篇，其他分析中有5篇（71.4%）提及過敏性分析或亞組分析；在結果方面，6篇文獻完整報告了研究特征（85.7%）、7篇報道了單個研究結果（100.0%）、合并結果（100.0%）和研究間偏倚（100.0%），2篇完整報告了其他分析（28.6%），僅1篇提及研究內部偏倚（14.3%）；在討論方面，7篇均完整報告了證據強度總結（100.0%），結論（85.7%）和局限性（28.6%）；資金支持部分，僅3篇提及資金支持（42.9%），其余均未明確利益關系。見表3。

表3 PRISMA條目和報告質量評價結果

3 討論

國內外學者對去甲腎上腺素治療休克開展大量的臨床研究，在此基礎上的高質量循證學證據對指導休克的治療有著積極的意義[12-18]。本研究基于此對納入本研究的7篇meta分析文獻進行質量評估，發現SR/MA在國內的發表論文中報告質量較高，PRISMA報告質量平均得分（21.86±1.33）分，高于國內期刊論文的報告質量[19-21]。從AMSTAR量表來看，方法學質量中等，優于國內期刊文獻的報告質量[22-25]，但略低于國外期刊文獻的方法學質量[26]。

本研究具有一定的局限性。在文獻數量的選擇方面，本研究中包含的SR/MA文獻數量僅為7篇，英文2篇，中文5篇，并不代表現階段臨床上所有研究成果。納入的62項研究在臨床分組、劑量、干預等方面并不完全一致，可能存在臨床數據異質性，從統計學角度看，異質性對分析結果會有一定的影響；所納入的SR/MA發表的RCT多有重復，并且有偏倚風險的存在，且納入文獻的質量評分也較低。

我國的系統評價研究通常忽略標準化規劃這一問題，而當前國際標準化Cochrane系統評價需要有詳盡的計劃書，有利于作者對循證研究整體性的把握，前期標準化設計也有利于后續研究的深入，在SR/MA研究前期設計標準的規劃值得學習借鑒[27]。現階段SR/MA中多已包括文獻特征描述、納入/排除標準等信息，但很少有文獻涉及灰色文獻納入、檢索語言的設置等內容。國內大多數SR/MA也均未進行項目注冊，通過PRISMA條目進行分析來看，條目要求研究方案的合規性，需要提供已注冊的項目信息，如注冊編號，這也是國內研究的短板。此外，只有42.9%的研究結論說明了研究經費的支持情況，有無經費支持影響PRISMA條目評分，也將直接影響到SR/MA的質量和可靠性。該現象與我國SR/MA研究缺少資金資助有關。與國外比較，除課題資金外，大部分SR/MA研究仍未獲得醫藥公司的資金支持，這一現狀也值得我國研究者和醫學界思考。