基于PubMed迷走神經(jīng)刺激療法的臨床研究特征分析

鄭嘉元 蔣 靜 錢晨蕾 莊 藝 盧圣鋒

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)針?biāo)幗Y(jié)合教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院·養(yǎng)生康復(fù)學(xué)院，江蘇南京 210023；3.中國科學(xué)技術(shù)信息研究所，北京 100038

迷走神經(jīng)刺激療法（VNS）是指通過不同的刺激手段，發(fā)出脈沖刺激信號(hào)連續(xù)作用特定的迷走神經(jīng)，改變腦干、丘腦、大腦皮層等相關(guān)區(qū)域的活動(dòng)，從而參與人類炎癥、情緒和疼痛的調(diào)節(jié)[1]，對(duì)于神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病具有顯著療效。VNS的實(shí)驗(yàn)研究于1988年由美國Zabara教授[2]率先展開，同年被成功用于癲癇治療[3]，1997年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于癲癇的治療[4]，2005年被批準(zhǔn)用于治療難治性抑郁癥[5]。隨著VNS研究的不斷深入，其臨床效應(yīng)特征和規(guī)律缺乏相應(yīng)的總結(jié)。近年文獻(xiàn)計(jì)量方法和工具興起，能從更宏觀的角度以更龐大的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)量為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行分析，成為認(rèn)識(shí)一個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)展特點(diǎn)進(jìn)而精準(zhǔn)把握發(fā)展趨勢(shì)的重要方法[6]。本研究對(duì)VNS的國內(nèi)外現(xiàn)狀、疾病譜和治療參數(shù)等熱點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)分析，使研究者對(duì)VNS有更為清楚的認(rèn)識(shí)，為臨床研究方向提供新的思路，也對(duì)VNS刺激參數(shù)的規(guī)范化提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

數(shù)據(jù)來源于美國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（Medline數(shù)據(jù)庫）。在PubMed中檢索“vagus nerve stimulation”或“vagus neuromodulation”。文獻(xiàn)類型限制為臨床研究，物種限制為人類。檢索1990年1月—2020年6月發(fā)表的所有文章，語言限定英語，閱讀文章標(biāo)題和摘要進(jìn)一步篩選。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床試驗(yàn)；②研究主題為VNS治療某種疾病或改善某種癥狀；③實(shí)驗(yàn)完整，結(jié)論明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述類文章。

1.2 文獻(xiàn)計(jì)量分析內(nèi)容及方法

提取相關(guān)文獻(xiàn)的疾病譜、治療方案、刺激參數(shù)等，采用Endnote X9軟件進(jìn)行管理，excel制訂納入文獻(xiàn)的資料提取表。提取信息包括：文章名稱，出版年份，治療疾病名稱，刺激的神經(jīng)及具體部位，病例對(duì)象，刺激方式，刺激參數(shù)（頻率、強(qiáng)度、時(shí)間），結(jié)果，結(jié)論。

將文獻(xiàn)導(dǎo)入CiteSpace 5.6.R5軟件中，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量學(xué)分析。進(jìn)行作者、國家、機(jī)構(gòu)、期刊、關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析，并繪制相關(guān)可視化圖譜。通過信息提取并繪制表格，對(duì)文獻(xiàn)涉及的疾病譜、治療效果、刺激方法和參數(shù)進(jìn)行總結(jié)分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)313篇，閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，剔除與主題不相關(guān)的文獻(xiàn)175篇，最終納入138篇。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2.1 發(fā)文量年度趨勢(shì)圖 VNS臨床研究首次發(fā)表于1990年，發(fā)表論文數(shù)總體規(guī)模呈上升趨勢(shì)。該研究領(lǐng)域在2005年和2014—2018年出現(xiàn)兩個(gè)發(fā)文量高峰。見圖1。

圖1 發(fā)文量年度趨勢(shì)圖

2.2.2 發(fā)表文獻(xiàn)作者的分布 共涉及911名作者，發(fā)文量前5名的是：朱兵7次，Liebler E 6次，George MS 5次，Kong J 5次，Marangell LB 5次。發(fā)文數(shù)最多的是中國中醫(yī)科學(xué)院的朱兵，其主要圍繞經(jīng)皮耳VNS治療重度抑郁癥、小兒癲癇、成人難治性癲癇和改善糖耐量受損展開研究。美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Rush AJ、Marangell LB、George MS和Sackeim HA之間合作密切，共同發(fā)表了多篇關(guān)于植入式VNS治療難治性抑郁癥的論文。見圖2。

圖2 VNS作者合作關(guān)系圖譜

2.2.3 論文所屬國家-機(jī)構(gòu)分布 文章共來自32個(gè)國家，發(fā)文量超5篇的國家依次為美國75篇、德國26篇、荷蘭14篇、英國14篇、意大利13篇。共涵蓋國內(nèi)外364所研究機(jī)構(gòu)，發(fā)文量超5篇的共7所，依次為中國中醫(yī)科學(xué)院7篇、美國ElectroCore公司7篇、明尼蘇達(dá)大學(xué)7篇、美國貝勒醫(yī)學(xué)院6篇、美國麻省總醫(yī)院6篇。中國中醫(yī)科學(xué)院與哈佛大學(xué)保持密切合作，美國南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)、貝勒醫(yī)學(xué)院和德克薩斯大學(xué)在VNS領(lǐng)域形成緊密合作體。見圖3。

2.2.4 發(fā)表文獻(xiàn)期刊的分布 論文分別發(fā)表于78本期刊，其中Epilepsia載文量最多（11篇），其次是Neurology（10篇）。共被引頻次前兩名是Neurology 62次，Epilepsia 56次，見圖4。中心度前兩名是Biological Psychiatry 0.13，Archives of General Psychiatry 0.12。綜合分析Neurology、Biological Psychiatry期刊為重點(diǎn)期刊，其文獻(xiàn)可反映VNS研究總體情況。

圖3 VNS治療發(fā)文國家-機(jī)構(gòu)合作關(guān)系圖譜

圖4 VNS發(fā)文期刊共被引

2.2.5 熱點(diǎn)與前沿分析 關(guān)鍵詞頻次前5名的是療法28次，VNS 25次，效力24次，發(fā)作16次，癲癇13次，見圖5；中心度前5的是VNS 0.26，功效0.25，抑郁癥0.22，療法0.20，臨床試驗(yàn)0.16。綜合分析，VNS治療癲癇發(fā)作和抑郁癥的臨床試驗(yàn)及其效力評(píng)價(jià)為一直以來的研究熱點(diǎn)。

2.3 納入文獻(xiàn)內(nèi)容特征

2.3.1 文獻(xiàn)涉及疾病譜及其論文頻次分析 文獻(xiàn)共涉及27種疾病，主要為神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病，癲癇、抑郁癥、偏頭痛位列前三。其中神經(jīng)系統(tǒng)疾病92次（66.19%）和精神疾病29次（20.86%）；此外還涉及循環(huán)系統(tǒng)疾病12次，消化系統(tǒng)疾病2次，呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、風(fēng)濕免疫性疾病各1次。見圖6。

圖5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

圖6 VNS疾病譜及其研究論文頻次

2.3.2 文獻(xiàn)涉及刺激方法和刺激參數(shù)分析 不同文獻(xiàn)中選用的設(shè)備各不相同，但刺激方法可分為植入式、非植入式兩種，前者92篇（66.67%），后者46篇（33.33%），其中經(jīng)皮式耳VNS 29篇，經(jīng)皮式頸部VNS、針刺、電針刺激17篇。

刺激頻率以低頻（8～50 Hz）為主，30 Hz最多。集中于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，以癲癇最多，也包含VNS頸部刺激儀器所提供的5000 Hz的爆發(fā)性刺激[7]。刺激電流主要在0.25～4.00 mA，脈寬主要為100～500 μs。治療時(shí)間分為短期和長期，短期治療周期為2 d～6個(gè)月；長期為6個(gè)月～5年，部分患者經(jīng)植入式治療，后期轉(zhuǎn)為永久性植入。見表1。

3 討論

自1997年VNS被美國FDA批準(zhǔn)用于治療癲癇，文獻(xiàn)量開始為期2年的小幅度增長，提示該療法正式進(jìn)入研究者的視野。文獻(xiàn)量在2016年和2018年達(dá)到高峰，這在一定程度上支撐了美國國立衛(wèi)生研究院于2016年啟動(dòng)的“刺激外周神經(jīng)緩解疾病癥狀”計(jì)劃，其目的是開發(fā)新的刺激方案和神經(jīng)刺激裝置，通過終末器官系統(tǒng)功能的精準(zhǔn)神經(jīng)控制來治療疾病，實(shí)現(xiàn)分子藥到電子藥的飛躍[8]。其相應(yīng)研究也被高影響因子雜志刊載，分別是來自法國、意大利的VNS治療心力衰竭研究[9-10]和美國的VNS增加患者再認(rèn)記憶以緩解認(rèn)知障礙研究[11]，提示該療法越來越得到主流醫(yī)學(xué)的認(rèn)可。發(fā)表論文量最多的國家是美國，德國、荷蘭、英國等歐洲國家緊隨其后，其中美國是最早發(fā)起VNS研究的國家，并且在20世紀(jì)發(fā)表文獻(xiàn)量最多（14篇）。對(duì)研究機(jī)構(gòu)分析，前3所發(fā)文數(shù)均為7篇，其中中國中醫(yī)科學(xué)院主要專注于經(jīng)皮耳VNS刺激；美國ElectroCore公司主要專注于非侵入性VNS在神經(jīng)病學(xué)和風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用，可見非侵入性方式實(shí)現(xiàn)VNS存在可行性，是未來VNS研究的重要方向。

表1 文獻(xiàn)涉及刺激方法、部位及參數(shù)

迷走神經(jīng)為腦神經(jīng)中最長且分布范圍最廣的一組神經(jīng)，支配頸部、胸腔及腹腔內(nèi)大部分臟器，并調(diào)節(jié)循環(huán)、呼吸、消化3個(gè)系統(tǒng)，其傳入信號(hào)還可調(diào)節(jié)腦自身的功能[12]。同時(shí)耳甲區(qū)是人類體表唯一具有迷走神經(jīng)傳入纖維分布的區(qū)域，即迷走神經(jīng)耳支是可到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的周圍通路[13]。研究顯示[14]，通過刺激迷走神經(jīng)，可以直接或間接抑制腦內(nèi)某些癲癇回路的放大作用，從而抑制癲癇發(fā)作。VNS對(duì)GABA能神經(jīng)元具有保護(hù)作用，通過非直接增加GABA傳輸，降低谷氨酸傳輸，從而降低癲癇發(fā)作頻率和減輕抑郁癥狀[15]。由于迷走神經(jīng)傳遞的膽堿能信號(hào)能持續(xù)調(diào)控細(xì)胞因子的合成，通過VNS經(jīng)“膽堿能抗炎通路”可有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)強(qiáng)度[16-17]，在預(yù)防術(shù)后腸梗阻[18]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[19]、缺血性心臟病[20]、阿爾茨海默病[21]等疾病中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。2020年VNS也開始應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病的治療[22]。研究顯示[23]，頸部經(jīng)皮VNS能夠加速胸悶、呼吸急促癥狀的恢復(fù)，改善肺部的清除能力。隨著對(duì)副交感神經(jīng)認(rèn)識(shí)不斷深入，其在自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)、內(nèi)分泌代謝穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)平衡中的關(guān)鍵作用正逐漸得到認(rèn)同，預(yù)示著VNS的主治范圍將不斷擴(kuò)大[24]，其治療呼吸系統(tǒng)疾病將會(huì)成為新的研究方向[25]。

從刺激方法看，植入式刺激為主流，其通過手術(shù)于頸動(dòng)脈和頸內(nèi)靜脈的后方暴露迷走神經(jīng)，在鎖骨下植入脈沖發(fā)生器，將錨狀電極固定于迷走神經(jīng)后將二者相連[14]。植入式刺激文章有92篇，其具有療效持久、高度靶向性等優(yōu)點(diǎn)。然而，由于術(shù)后需長期攜帶儀器，有感染風(fēng)險(xiǎn)，另外，高昂的價(jià)格和未知的副作用，不利于其更好的推廣[12]。而非植入式刺激具有方便簡(jiǎn)捷、侵襲性小、耐受性佳等優(yōu)點(diǎn)。非植入式刺激文章有46篇（有效43篇，無效3篇），提示如能進(jìn)一步明確其調(diào)節(jié)途徑、提升反饋調(diào)節(jié)體系的精準(zhǔn)性、明確主治范疇，非植入式VNS應(yīng)用前景將更廣闊。

總之，隨著對(duì)自主神經(jīng)功能認(rèn)知的不斷深入，與VNS類似的神經(jīng)刺激療法將會(huì)為臨床治療帶來更多的選擇，更好地服務(wù)于廣大患者。