“北京方案”開啟人人都有移植供者新時代
——訪北京大學血液病研究所所長黃曉軍教授

文圖/《中國醫藥導報》主筆 潘鋒 記者 張浩臣

2021年1月20日伴隨著移植艙內患者造血干細胞輸入的順利結束，北京大學血液病研究所團隊造血干細胞移植突破10 000例，并由此成為亞洲唯一一個達到這一程碑數據的骨髓移植中心。

國家血液系統疾病臨床醫學研究中心主任、北京大學血液病研究所（以下簡稱“北大血研所”）所長黃曉軍教授在接受采訪時介紹說，從1964年第一例造血干細胞移植到現在的第10 000例，從同胞人類白細胞抗原（HLA）完全相配到親屬HLA半相合，再到今天成熟的“北京方案”，是以陸道培院士、王德炳教授等為代表的幾代北大血研所人艱苦奮斗，努力拼搏，薪火相傳的結果，正是全體醫護工作者不忘初心牢記使命的責任與擔當，才使得中國造血干細胞移植技術不斷取得創新和進步并惠及越來越多的血液病患者，讓他們重獲新生，“北京方案”引領世界造血干細胞移植步入人人都有移植供者新時代。

骨髓移植突破萬例

黃曉軍教授首先介紹說，造血干細胞移植又稱為骨髓移植，是指通過大劑量化療或放療以盡可能地殺傷患者體內的異常細胞或腫瘤細胞，然后將提前采集的患者自身干細胞或供者干細胞通過靜脈輸液的方式回輸至患者體內，是重建造血功能和免疫功能的一種治療手段。造血干細胞移植有多種分類方法，造血干細胞來源于自身的被稱為自體造血干細胞移植，來源于他人的被稱為異體或異基因造血干細胞移植，異基因造血干細胞移植又按照供者與患者有無血緣關系分為血緣關系供者造血干細胞移植和無血緣關系供者造血干細胞移植。按供者和受者的配型是否完全相合可分為配型相合的造血干細胞移植和配型不合的造血干細胞移植，單倍體相合的造血干細胞移植屬于配型不合的親緣供者移植；此外，按移植物種類可分為外周血造血干細胞移植、骨髓移植和臍帶血造血干細胞移植。

黃曉軍教授做學術報告

研究發現造血干細胞移植可用于治療多種血液病，包括血液系統惡性腫瘤如急性白血病、慢性粒細胞白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等。白血病居兒童惡性疾病死亡率第一位、成人惡性疾病死亡率第六位。大量研究表明治療白血病的最有效方法就是造血干細胞移植，北大血研所也是中國最早迎戰白血病的地方。造血干細胞移植還可用于治療某些血液系統的非惡性腫瘤如重型再生障礙性貧血、地中海貧血、遺傳代謝病等。

北大血研所秉承治病救人的使命與創新精神，經過幾代人不懈努力攻克了一個又一個技術難關，使造血干細胞移植步入人人都有供者的新時代。技術的進步加快了移植病例的積累，挽救了更多過去曾被認為是不治之癥的患者，年移植例數從20世紀90年代初的個位數逐漸遞增，2019年北大血研所年造血干細胞移植數量超過1000例，歷經數十年的積累2021年北大血研所造血干細胞移植突破10 000例，成為亞洲唯一一個超萬例的骨髓移植中心。隨著單倍體半相合骨髓移植技術的成熟，北大血研所半相合移植的患者生存率在全球名列前茅，惡性血液病患者的長期生存率達到70%～80%，非惡性血液病患者長期生存率達到80%～90%。

破解供體不足世界難題

北大血研所是國內知名的血液病診療中心，1964年的1月27日中國骨髓移植奠基人陸道培院士在北京大學人民醫院完成了亞洲第1例、全球第4例異體同基因骨髓移植，讓一位重癥再生障礙性貧血患者獲得新生，創造了世界骨髓移植存活時間最長的紀錄，這項移植的成功宣告了中國造血干細胞移植事業從此誕生。1981年，陸道培院士成功進行了我國第一例異基因造血干細胞移植，開創了我國在這一造血干細胞移植領域的先河，該成果于1985年獲得首屆國家科技進步獎二等獎。2000年以來北大血研所團隊在保持規范的基礎上不斷創新發展，突破了單倍型相合移植的臨床禁區，破解了血液病病骨髓移植供體不足的世界性難題，創建了首個非體外去T單倍型相合造血干細胞移植體系，讓骨髓移植的供者范圍從此前的直系血親擴展到叔表親屬，引領世界步入人人都有移植供者新時代。

HLA又被稱為移植抗原，是由HLA基因復合體編碼的產物，定位于第6染色體短臂，HLA系人類組織相容性復合體（MHC）的表達產物，是構成移植排斥反應的重要抗原物質。國內外大量研究表明，器官移植的成敗主要取決于供者、受者間的組織相容性，其中HLA等位基因的匹配程度起了關鍵作用，即骨髓移植成敗的關鍵之一是HLA配型問題，如果骨髓供者與受者的HLA不同便會發生嚴重的排斥反應甚至危及患者的生命。很長時間以來骨髓移植被認為只能在HLA全相合的供受者間進行，而HLA半相合是移植禁區，缺乏供者來源制約了骨髓移植事業的發展。

黃曉軍教授介紹說，在國家重點研發計劃、“973”計劃、“863”計劃、國家自然科學基金重點項目等的支持下，北大血研所團隊在攻克供者來源匱乏和移植后白血病復發兩大世界性難題方面取得多項高水平研究成果。

移植物抗宿主病（GVHD）是由于移植后異體供者移植物中的T淋巴細胞，經受者發動的一系列“細胞因子風暴”刺激，大大增強了其對受者抗原的免疫反應并以受者靶細胞為目標發動細胞毒攻擊，其中皮膚、肝及腸道是主要的靶目標，急性移植物抗宿主病的發生率為30%～45%。北大血研所團隊1996年開始對粒細胞集落刺激因子（G-CSF）開展系統研究，證明G-CSF可誘導免疫耐受從而克服移植排斥，揭示并闡明了G-CSF動員調節性B細胞、調節性T細胞等是免疫耐受形成的關鍵細胞。2004年研究人員首次采用G-CSF聯合抗胸腺細胞球蛋白（ATG）成功進行了單倍型相合造血干細胞移植，通過系列臨床病例研究證實該方法可使單倍型獲得穩定植入，使移植物抗宿主病可控。采用G-CSF聯合ATG進行單倍型造血干細胞移植顛覆了傳統，首次使HLA不合程度與臨床療效無關，2006年《HLA配型不合造血干細胞移植的研究及臨床結果》獲中華醫學科技獎二等獎。

北大血研所團隊首先發現了優選年輕男性單倍型供者，避免母親供者的這一單倍型供者優選原則，該原則已被中國及國外同行認可并寫入相關共識或指南。通過創建適合不同疾病、狀態、年齡的多項個性化移植方案顯著提高了療效，降低了預處理強度，個性化移植方案使大于50歲與小于50歲的患者療效一致，拓展了骨髓移植的應用。研究人員挑戰傳統認識，首次前瞻性地研究證明單倍型治療白血病或再生障礙性貧血能取得與全合相同的療效，總體生存率達到75%～86%，HLA全合并非總是最佳移植供者。同時，揭示了骨髓微環境受損是移植后植入不良的新機制，并發現他汀等可通過改善骨髓微環境促進移植后造血恢復，創建了植入不良防治新方法。

“北京方案”推動移植行業發展

21世紀初，黃曉軍教授帶領團隊挑戰移植禁區，打破了HLA全相合的限制，緊密圍繞免疫耐受與免疫重建這一核心科學問題，建立發展和完善形成了一個造血干細胞移植的新型體系，使移植可以在HLA半相合的親屬之間進行。2009、2010、2012年，黃曉軍教授受邀在美國骨髓移植年會上報道了HLA配型不合造血干細胞移植研究成果；2014年《移植后白血病復發及移植物抗宿主病新型防治體系建立及應用》獲國家科學技術進步獎二等獎；2015年首次前瞻性研究證明了單倍型治療白血病與全合相同療效，2016年首次證明單倍型治療再生障礙性貧血與全合相同療效。

2016年世界骨髓移植協會前任主席Y.Kodera代表協會在美國骨髓移植學會會刊Biol Blood Marrow Transplant撰文命名“北京方案”并給予詳細描述，推薦該方案為“缺乏相合供者的可靠替代方案”。2016年血液移植國際權威教科書《托馬斯移植》納入了“北京方案”；2016年黃曉軍教授作為第一位來自美國以外的發言人，在美國骨髓移植會議上介紹了“不去T細胞單倍體移植技術”。“北京方案”相關成果被美國、英國骨髓移植協會、美國國家癌癥研究所等共28項國際指南或共識引用，包括《美國骨髓移植協會適應癥指南》《歐洲骨髓移植學會造血干細胞移植供者選擇專家共識》《英國免疫遺傳學會供者指南》《歐洲骨髓移植學會單倍體移植專家共識》 等，有力地推動了世界移植行業的發展。2018年《單倍體造血干細胞移植的關鍵技術建立及推廣應用》獲國家科學技術進步獎二等獎。

統計數據顯示，“北京方案”的關鍵技術已推廣至全國百余家移植中心，覆蓋超過95%的醫療機構，成為中國最大移植模式；“北京方案”還成功推廣至美國、英國、法國，德國、意大利、澳大利亞、日本、韓國、以色列等數十個發達國家的臨床中心，覆蓋全球50%以上半相合移植病例，成為目前全球治療白血病的主流方案，每年惠及全球新增的上百萬惡性血液病患者。2018年2019年數據顯示，北大血研所移植后3年患者生存率高于美國最大癌癥中心MD ANDERSON 。在復旦大學發布的中國醫院最佳專科聲譽排行榜血液內科排行榜中，北大血研所從2012年起連續四年綜合醫院排名第一；2014、2015年連續兩年蟬聯北京大學發布的中國最佳臨床學科評估排行榜第一位，北大血研所現已形成了一個創新能力較強、研究方向穩定、人才結構合理、具有國際影響力的優秀團隊。

近年來，骨髓移植供者從同基因的卵生同胞，到配型全相合的異基因同胞（6個位點），到一個位點不合的同胞（5個位點相合），再到父母和子女之間的單倍體互供（4個點、3個位點相合）；從同胞之間的互供到子女和父母之間的互供，再到旁系親屬間可以做供者，幾十年來幾代北大血研所人不斷突破禁區，“北京方案”為更多患者帶來了生的希望，挽救了無數的生命和家庭。患者李時（化名）和唐高朝（化名）都是在選擇了在沒有全相合配型供者的情況下接受的骨髓移植，李時2000年5月被診斷為慢性粒細胞白血病，當時只有骨髓移植才能根治，但中華骨髓庫配型率太低了。李時聽取了黃曉軍教授的建議，并由此成為“北京方案”第一人而重獲新生。唐高朝2003年底在江西確診為急性髓性白血病M4，當時49歲的他做骨髓移植風險較大，唐高朝于2004年6月4日接受了骨髓移植治療，2年后停用所有藥物達到臨床治愈。黃曉軍教授說，北大血研所取得的每一點進步與成功都要感謝我們的患者和患者的家屬，這些年來他們不僅僅將他們生命的希望托付給我們，也將理解和信任傳遞給我們，在和患者共同與命運抗爭的過程中，他們以人性的光輝鼓勵我們完成科學發現與技術創新。

黃曉軍教授說：“從1964年到1981年，從2000年到2021年，從第一例到10 000例，從全相合移植的開始到半相合移植體系‘北京方案’的建立和完善，半個多世紀來中國的造血干細胞移植從無到有，從落后到領先，從學習西方先進科學技術到為世界同行建立科學標準并成為全球最大的造血干細胞移植中心，這一創新和進步的過程充分體現了中國學者的自信與擔當，這不僅僅是北大血研所科學技術進步的結果，更是祖國繁榮富強和時代風云的折射。”

更上一層樓

2021年1月20日，由國家血液系統疾病臨床醫學研究中心、北京大學血液病研究所舉辦的主題為“破萬為新生，創新因使命”活動在北京以線上方式舉行，以此紀念北大血研所造血干細胞移植例數超過10 000例。

國家衛健委醫政醫管局監察專員郭燕紅說，北大血研所造血干細胞移植達到10 000例，為重獲新生的患者和家庭帶來了幸福。回顧萬例移植之路可以看到中國學者攻克一個一個技術難關，短短半個世紀造血干細胞移植從無到有，從弱到強，創造了國際領先的單倍型移植體系，站到了國際前列。中國醫生真真正正踐行了“不辭艱辛，執著追求，為祖國醫藥衛生事業的發展和人類身心健康奮斗終生”的誓言，充分體現了“敬佑生命、救死扶傷、甘于奉獻、大愛無疆”的精神。

北京大學常務副校長、北京大學醫學部主任詹啟敏院士說，20世紀60年代陸道培院士在艱苦的條件下完成了亞洲首例同基因骨髓移植手術，21世紀初黃曉軍教授帶領團隊挑戰“移植禁區”，創立了中國原創的單倍體移植體系并不斷完善，推動了世界移植行業的發展。北大血研所嚴謹治學努力拼搏的精神代代相傳，相信北大血研所在黃曉軍教授的帶領下能夠對患者有大愛，對科研有創新，對事業有追求，共同開創中國血液病事業更加美好的未來！

北京大學人民醫院院長姜保國教授表示，北大血研所在醫教研方面均是佼佼者，而且在抗疫、援藏等任務前都挺身而出，責無旁貸，醫院將一如既往支持北大血研所的發展和建設。北大血研所首任所長陸道培院士充分肯定了北大血研所在黃曉軍教授帶領下發揚科學創新精神，在推動中國乃至世界血液病事業發展上在不斷取得的長足進步，并希望新一代年輕人在黃曉軍等人的帶領下讓中國血液病事業走向更輝煌的未來。北大血研所原副所長王德炳教授贊揚了北大血研所人始終堅守仁心仁術的醫者大愛，發揚刻苦鉆研的匠人精神和探索創新的科學精神，寄語年輕學者在北醫百年學術思想的指引下繼往開來，再創奇跡。

黃曉軍教授表示，我們要感謝我們生活在這個偉大的時代，只有國家政治的穩定，民族經濟的發展，只有黨的“科技興國”戰略的實施，才能有科研事業的春天。要感謝從陸道培院士、王德炳教授開始的幾代血研所人，他們始終將人民的健康、國家的命運與個人的前途緊密相連，這種“以天下為己任“的家國情懷是“大江無風，波浪自涌”科學創造的最堅實的土壤，也是北大血研所使命擔當的基因傳承。讓我們將第10 000例移植作為一個新的起點，面向世界前沿科技，以求實和奉獻，以創造和協作來開啟嶄新的真理探求之路，承擔起時代賦予我們的歷史使命。