阿司匹林抵抗與大動脈粥樣硬化型腦梗死復發的相關性研究

王 倩 鄭春玲 張艷華 黃 剛 朱 磊

漯河市中心醫院，河南 漯河462000

腦血管堵塞又稱腦血栓，是指顱內外供應腦部的動脈血管壁發生病理性改變，在血流緩慢、血液成分改變或血液黏度增高的情況下，形成血栓致血管閉塞［1-2］。動脈硬化性腦梗死又稱動脈硬化血栓形成性腦梗死，引起腦血管阻塞的原因主要有兩種，一是腦血管本身病變形成腦血栓，腦動脈粥樣硬化導致管腔內膜粗糙，管腔狹窄，在血壓降低、血流緩慢、血液黏稠度增高等特定條件影響下，在血管內凝聚成塊，血小板等凝血因子參與形成腦血栓［3］。二是腦栓塞，主要由身體其他部位的血栓脫落并隨血流到達腦部堵塞血管引起。腦栓塞的栓子可能來自風濕性心臟病的贅生物，也可能是骨折時的脂肪栓子，或空氣進入血液引起的氣栓，腫瘤細胞脫落形成的腫瘤栓塞等［4-5］。大動脈粥樣硬化型腦梗死（larga artery atherosclerosis，LAA）又稱動脈硬化血栓形成性腦梗死，主要是腦部動脈粥樣硬化形成血栓，使腦血管管腔狹窄或閉塞，進而導致急性腦供血不足，引起局部腦組織缺血性壞死。患者由于腦組織缺血壞死可出現偏癱、失語等局灶性神經功能缺損癥狀，發病人群多以高血糖、高血脂、吸煙者和老年人為主［6-8］。腦血栓形成引起的腦梗死一般起病較慢，常在睡眠中或安靜休息時血流緩慢、血壓降低時發生。而腦栓塞引起的腦梗死起病較為急驟，在短短幾分鐘內就可達到病情高峰。

目前臨床上常采用阿司匹林等藥物用于抗血小板聚集，但仍有部分患者存在阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR），療效不盡人意，且出現腦梗死復發［9-10］。采用血栓彈力圖（thromboela-stogram，TEG）或者藥物基因檢測可以檢測出患者的阿司匹林抵抗，但對于患者存在AR是否與其腦梗死復發有關，仍有待進一步討論。

本研究選取200 例大動脈粥樣硬化型腦梗死患者為研究對象，分析腦梗死復發的影響因素，以及LAA患者AR與腦梗死復發的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取漯河市中心醫院2019-01—08收治的200 例大動脈粥樣硬化型腦梗死患者為研究對象，根據腦梗死復發結果分為LAA 復發組和非復發組。所有患者口服阿司匹林治療，100 mg/d，根據藥物基因檢測結果分為阿司匹林抵抗組（AR 組）和阿司匹林敏感組（AS組）。200例患者中男152例，女48例，年齡47～82（65.46±5.35）歲。納入標準：（1）所有患者的病歷資料均完整無誤，準確登記在本院住院患者電子病歷系統上；（2）經頭顱CT、MRI、MRA/CTA/DSA、頸部血管彩超、心臟彩超、心電圖等檢查，所有患者經中國缺血性卒中亞型（CISS）診斷為大動脈粥樣硬化型腦梗死（LAA）［11］；（3）發病至入院時間≤14 d。排除標準：（1）短暫性腦缺血發作；（2）心源性腦栓塞；（3）合并心肝腎、惡性腫瘤或血液病、活動性出血；（4）此次入院接受靜脈溶栓或介入取栓治療；（5）對阿司匹林不耐受者；（6）拒絕行阿司匹林藥物基因檢測者。本研究已征得本院醫學倫理會批準同意，所有患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 收集一般資料：收集患者的年齡、性別比例、高血壓、糖尿病、高血脂、冠心病、煙癮、酒癮、心房顫動、AR、抗血小板藥物依從性差等指標。抽取患者空腹靜脈血檢測TG、TC、LDL-C、HDL-C、CRP、Hcy水平，并采用阿司匹林藥物基因檢測分為阿司匹林抵抗（AR）和阿司匹林敏感（AS）［12］。

1.2.2 隨訪：追蹤隨訪1 a，記錄患者二次出現腦梗死或其他死亡事件，其中LAA復發復發標準：①患者經第1次治療后臨床癥狀明顯好轉，在隨訪期間再次發作或出現新的神經系統損傷；②經頭顱MRI 診斷出新的病灶［13］。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0 軟件進行數據統計分析，計量資料以（±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）描述，組間比較采用χ2檢驗；LAA復發相關影響因素采用多因素Logistic回歸分析，LAA 復發與AR 的相關性采用Spearman 分析，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 LAA 復發的影響因素 LAA 復發與LAA 未復發組患者性別、高血壓、高血脂、冠心病、煙癮、酒癮、心房顫動及TG、LDL-C、HDL-C、CRP 水平無明顯差異（P＞0.05）。LAA 復發患者年齡、糖尿病比例、AR比例、抗血小板藥物依從性差比例及TC、Hcy水平顯著高于LAA 未復發患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 LAA復發與LAA未復發組AR、AS患者對比 堅持隨訪1 a，42例LAA復發患者中AR26例（61.90%），AS16 例（38.10%），差異有統計學意義（P＜0.05）；158例LAA 未復發患者中AR25 例（15.82%），AS133 例（84.18%），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 LAA 復發因素相關性分析 LAA 復發患者的年齡、糖尿病、AR、抗血小板藥物依從性差、TC、Hcy與LAA復發呈顯著正相關（P＜0.05）。見表3。

表1 LAA復發的影響因素Table 1 LAA factors affecting recurrence

表2 LAA復發與LAA未復發組AR、AS患者對比［n（%）］Table 2 Comparison LAA recurrence and LAA AR and AS patients ［n（%）］

表3 LAA復發因素相關性分析Table 3 LAA correlation analysis of recurrence factors

2.4 LAA復發多因素Logistic回歸分析 以LAA復發為因變量，采用Logistic回歸方程分析LAA復發影響因素，其中患者年齡、糖尿病、AR、抗血小板藥物依從性差、TC、Hcy 均為LAA 復發的獨立危險因素（P＜0.05）。見表4。

表4 LAA復發多因素Logistic回歸分析Table 4 LAA multifactorial regression analysis Logistic recurrence

3 討論

腦梗死又稱缺血性卒中，主要由于動脈粥樣硬化導致的局部腦組織區域血液供應障礙，致患者腦組織缺血缺氧性病變壞死造成，疾病易發展至腦血栓，嚴重威脅患者生命健康［14-15］。阿司匹林是一種水楊酸衍生物，可緩解牙痛、頭痛、神經痛、肌肉酸痛及痛經等輕度或中度疼痛，也可用于治療普通感冒和風濕痛等［16-17］。近年來臨床上利用阿司匹林抑制血小板聚集的特點，將之用于預防短暫腦缺血發作、心肌梗死、人工心臟瓣膜和靜脈瘺等術后治療中，旨在預防患者心腦血管疾病復發。

AR 有兩種定義，一種是實驗室抵抗，一種是臨床抵抗。實驗室抵抗即阿司匹林不能抑制環氧化酶-1（COX-1）依賴的血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的產生，因而無法抑制血小板的激活與聚集；臨床抵抗是指在規律服用治療劑量阿司匹林的情況下仍發生心腦血管事件，可發生在剛開始服用時，也可以發生在藥物起效后。但目前仍無法用其中某一種機制解釋清楚臨床上所出現的各種AR 現象［18］。對LAA 與AR 之間的關系進行分析發現，AR 在腦梗死復發患者中的發生率遠高于AS，且受患者年齡、糖尿病、糖脂代謝因素等影響，而與患者的性別、原發性高血壓、CRP、TG、LDL-C、Apo-b、冠心病等因素無明顯聯系［19］。本研究中LAA 復發患者中AR 發生率顯著高于AS，與上述結論一致。分析其原因，本研究中AR 采用藥物基因檢測，無法人為控制改變，其與腦梗死復發的其他影響因素可能無明顯影響。但從臨床上看，不同個體抑制血小板所需的阿司匹林劑量不盡相同，即與血小板激活途徑、血栓素合成敏感性、藥物相互作用等因素有關，其達到AR的劑量、時間也不相同，因而腦梗死復發受個體差異影響較大［20-21］。同時，LAA患者在服用阿司匹林時還需同時服用其他抗腦血栓藥物，而這些藥物與阿司匹林之間可能存在一定的相互作用，可能會對阿司匹林抑制血小板活性的過程造成干擾。

由于顱內外供應腦部的動脈血管壁發生改變，血流緩慢，血管閉塞，在病理性血壓降低、血液黏稠度增高等因素影響下，LAA 患者更易出現急性腦供血不足，進而導致局部腦組織缺血性壞死復發［22-23］。為探究不同因素對LAA 復發的影響，本研究納入LAA 患者的各項基本資料、血糖、血脂、AR、抗血小板藥物及其他各項因素進行回歸分析，結果發現，LAA 復發患者年齡、糖尿病、AR、抗血小板藥物依從性差及TC、Hcy 水平顯著高于LAA 未復發患者，且均與LAA復發存在顯著相關性，表明隨著患者年齡不斷增加，糖脂代謝紊亂危險程度上升，即糖尿病發病率增加，機體細胞對葡萄糖的吸收利用阻力也隨之增加，更易形成血管動脈粥樣硬化［24-26］。臨床研究認為高血壓、高脂血癥、糖尿病、煙酒癮、體脂異常、飲食不規律、缺乏鍛煉、精神抑郁等因素下，出現LAA 的概率遠高于正常群體。但在本研究中LAA復發與未復發組患者在性別比例、高血壓、高血脂、冠心病、煙酒癮、心房顫動及TG、LDL-C、HDL-C、CRP 水平等上無顯著差異［27-28］。這可能與單因素分析樣本量較小、混雜因素較多有關，仍需擴大樣本量從多因素角度進行分析。

本研究還采用多因素Logistic 回歸分析LAA 復發相關影響因素，發現患者的年齡、糖尿病、AR、抗血小板藥物依從性差、TC、Hcy均為LAA復發的獨立危險因素，LAA 病情嚴重、惡化快、預后差、病死率高，血栓形成是其病情惡化發展和臨床治療的關鍵，患者年齡、糖脂代謝均可獨立增加腦血栓形成風險［29-30］。而腦血栓患者出現AR 則無法有效抑制血小板聚集和腦栓塞惡化，對患者的預后和復發具有嚴重影響。因此，嚴格控制LAA各項相關指標，檢查患者是否存在AR，對于及時發現并預防LAA復發和其他腦梗死危險事件具有重大意義。本研究仍存在不足，試驗樣本量較小，分組較簡單；只對LAA 復發因素進行相關性分析，未分析各項獨立危險因素與AR 之間的相關性，且尚未確定AR 對LAA 復發的具體影響機制。

隨著患者年齡增長，機體的糖脂代謝水平逐漸下降，出現LAA和LAA復發的風險逐漸增加，需及時控制以上因素和LAA中存在的AR問題，以降低患者死亡風險。