腫瘤免疫治療之前要不要檢測PD-L1

夏徽

【中圖分類號】R473.72 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）03-243-01

腫瘤免疫治療是一種激發癌癥患者自身抗癌免疫反應來控制或清除腫瘤的治療手段，人體本身在正常情況下可以依靠自身的免疫系統來識別腫瘤中的癌細胞，但是癌細胞會對人體免疫反應作出對應措施干擾免疫反應，從而使自身幸存并生長，腫瘤以上行為被稱為免疫逃逸。腫瘤免疫治療的基本原理就是重新激活受到癌細胞干擾失去作用的抗癌免疫反應，從而通過人體自身的免疫反應來清除腫瘤。在使用抗程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑治療腫瘤之前，醫生往往需要給患者進行程序性死亡分子配體-1（PD-L1）的表達水平測試。

（一）什么是PD-L1

是PD-1的一種配體，常在體細胞中表達。PD-1也是一種重要的抑制人體免疫反應的分子，是一種存在于細胞膜表面的一種整合膜蛋白，主要表達在免疫細胞中，當PD-1與該配體結合會對T細胞信號通路傳導產生影響，抑制T細胞活化，影響其正常免疫調控作用，抑制人體免疫應答反應。簡單來說PD-L1和PD-1存在的意義是確保活化的T細胞不會攻擊健康組織，避免出現自身免疫性疾病。

（二）PD-1抑制劑

后續研究發現，腫瘤細胞有時也會通過表達該配體來逃過免疫系統的識別，當活化的T淋巴細胞表面的PD-1與腫瘤細胞膜上的對應配體結合后，T細胞會將該腫瘤細胞誤判為健康人體細胞，從而在腫瘤免疫反應中存活。PD-1抑制劑便是根據此機制研發而出，該藥物會與腫瘤細胞表面的PD-L1配體結合，使該配體無法再與T細胞表面的PD-1結合，恢復T細胞的識別功能，從而重啟患者的腫瘤免疫反應。目前該藥物已在多種腫瘤疾病上表現出顯著治療作用。

（三）免疫檢查點

免疫檢查點是指在免疫細胞上表達、能調節免疫激活程度的一系列分子，它們對防止自身免疫（免疫功能發生異常，對正常細胞發動攻擊）作用的發生，起著重要作用。人體的免疫功能受到激發時會活化，但不會過度活化，因為“免疫檢查點分子”的重要功能之一就是類似汽車的剎車系統，在免疫系統活化時能夠及時“剎車”，使免疫系統的活化保持在正常的范圍之內，這樣，免疫系統就不會過度活化。免疫檢查點分子的表達和功能異常是很多疾病發生的重要原因之一，比如免疫檢查點分子過度表達或功能過強，免疫功能受到抑制，機體的免疫力就低下，人就容易患腫瘤等疾病;反之，免疫檢查點分子的這種免疫抑制功能如果太差，機體的免疫功能也會異常。上文中說到，腫瘤細胞會表達PD-L1來激活免疫檢查點，PD-L1一旦與PD-1結合，就如同踩下“剎車”，抑制T細胞的免疫功能，自己就能逃脫監視、存活下來。但免疫檢查點不止PD-1一個，細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）、PD-1等，都是常見的免疫檢查點。它們都是T淋巴細胞表面的一種蛋白（受體）。

（四）為什么要檢測PD-L1

進行PD-L1檢測時，檢測的是該配體在腫瘤細胞中的表達程度，有高表達與低表達兩種。PD-L1高表達意味著患者體內的腫瘤細胞通過該配體與T細胞結合，干擾T細胞的識別功能，使用PD-L1抑制劑可以抑制PD-L1免疫逃逸，提高免疫治療的敏感性，免疫藥物治療效果可能更好;低表達意味著，患者體內腫瘤逃脫腫瘤免疫反應的主要途徑不是因為該配體的表達，表現為對免疫療法不敏感，免疫藥物治療可能無效。

上文提到過，免疫檢查點不止PD-1一種，腫瘤細胞在腫瘤免疫反應中存活的手段不一定是通過表達PD-L1來干擾淋巴T細胞的識別功能，也可以通過CTLA-4來影響T細胞，導致活化的T細胞數量減少并抑制記憶T細胞的生成，從而發生免疫逃逸。腫瘤細胞抑制免疫反應的途徑也可能是與免疫檢查點無關，如癌細胞缺少啟動機體免疫反應系統的必須條件，腫瘤表面抗原的不能刺激特定的免疫細胞，無法誘發有效的腫瘤免疫反應或癌細胞表面的抗原被某種物質覆蓋，從而不能被T細胞識別等。

檢測PD-L1的意義在于確認腫瘤細胞是否通過表達該免疫檢查點來逃過腫瘤的免疫反應，僅在該條件下，PD-1抑制劑才能與腫瘤細胞表面的PD-L1結合，使T淋巴細胞恢復對腫瘤細胞的識別作用，重啟腫瘤免疫反應，從而清除腫瘤。

（五）開展檢測PD-L1取決于什么？

在進行PD-L1檢測之前，我們需要知道，患者目前的情況是否有做檢測的必要，主要有以下幾點。

1、取決于腫瘤種類

免疫療法對腫瘤的療效有關于PD-L1的表達程度，有些腫瘤PD-L1的表達水平普遍較高，如經典霍奇金淋巴瘤。所以沒有再做檢測的必要。

2、取決于一線用藥還是二線用藥

一線單獨使用免疫治療可以檢測，因為PD-L1高表達的患者受益最大。但二線治療不推薦檢測，一方面PD-1抑制劑有時對PD-L1低表達的患者也能有療效，另一方面二線患者有療效的選擇本來就少，化療效果也一般，在使用PD-L1檢測意義有限。

3、取決于單獨用藥還是聯合用藥

在肺癌的一線臨床試驗中，如果PD-1抑制劑藥物一線單獨使用，PD-L1陰性患者幾乎不獲益，因此做檢測很有價值，但免疫藥聯合化療用于一線的時候，即使陰性患者也能受益，因此并不需要檢測。

所以，癌癥患者體內腫瘤發生免疫逃逸的途徑有很多種途徑，而PD-1抑制劑只能治療因腫瘤細胞表達PD-L1來逃避腫瘤免疫反應的情況，但也需要根據患者的的實際情況來考慮是否有做檢測的價值。

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