特定性別行為背后的大腦回路

編譯 莫莊非

美國霍華德休斯醫學研究所研究員、哈佛大學神經科學家和發育生物學家凱瑟琳·杜拉克長期致力于探索哺乳動物的大腦結構與特定性別行為之間的聯系，而其開創性的研究成果在行為科學領域樹立了新標桿

關于“男人和女人的行為為什么會不一樣”這類問題的討論由來已久且眾說紛紜。凱瑟琳·杜拉克（Catherine Dulac）試圖從遺傳學和神經科學層面給出答案。

盡管她過去所接受的是發育生物學方面的專業訓練，但杜拉克在探究哺乳動物生命行為的過程中逐漸轉向了對遺傳因素的深入考察，希望找到遺傳和環境共同作用所帶來的決定性影響；此外，她還借助現代生物學中的基因工具來分析激活這些生物行為的機制。

近期，杜拉克的實驗確定了調節哺乳動物（實驗小鼠）某些關鍵交配和養育行為時腦回路的運作模式。她驚訝地發現，盡管這些行為中的一部分是傳統觀點里的雄性行為，另一些則屬雌性行為，但實際上控制這兩類行為的腦電路在雌性和雄性小鼠中都存在且活躍。通過對行為觸發器的巧妙組合能改變動物的特定性別行為——換句話說，雄性小鼠可以在人為操縱下做出某些雌性行為。

很多科學家選擇順著杜拉克的發現去尋找更多新機制，而杜拉克和另一些同行則希望將此成果應用于研究產后行為障礙等疾病。由于新發現極具實際應用價值，杜拉克于2020年9月收獲單項獎金高達300萬美元的“生命科學突破獎”。評委會稱贊其將行為與特定神經機制關聯起來的工作是成功的，“顛覆了行為科學領域數十年來的教條”。

《量子雜志》（Quanta Magazine）記者克勞迪婭·德雷富斯（Claudia Dreifus）多次連線采訪杜拉克，于2020年12月，采訪內容發表。

您在哪兒長大的？

我在法國南部的蒙彼利埃長大。我的父母從事人文學科的研究。父親研究啟蒙運動哲學家丹尼斯·狄德羅（Denis Diderot，主持編寫了第一本知識百科全書），母親則致力于中世紀詩歌研究。

因為我的父母從事相同的工作，所以我從來沒想過開啟一段跟他們一樣的職業生涯。他們平常都會做家務。我和我哥哥出生那會兒，母親還在學校念書，因此主要由父親負責照顧我倆的生活。長大后，我把父母視作擁有自己的生活和事業且非常有趣的人。

我的父母在家中地位平等，相互尊重。這幫助我（一個女孩）養成了人人平等的觀念。

您的家庭生活在20世紀60年代的法國顯得與眾不同嗎？

我想說，是的！我小時候拜訪了一些小朋友的家，然后很快意識到我的家人有多么與眾不同。

一方面，我的父母是真的支持我發展自己的興趣。我舉一個例子。我對史前時代著迷，讀過十多遍講述舊石器時代古人類冒險旅程的幻想小說《火之戰》（Quest for Fire）。這本書給我留下了深刻的印象。我花了很多時間想象史前人類的生活，并試圖猜測他們的想法。

看到我如此癡迷于史前時代，父母就帶我和哥哥去了我們家附近的洞穴內尋找化石。我們找到了一些骨頭和牙齒，最后發現它們竟然來自古老的穴居熊。太神奇了！我們找到了數千年前留下的生命遺跡。之后，我對這種探尋越發感興趣了。

我童年另一件重要的事情是，我們家收藏了各種書籍，每個房間和走廊里都有書。我讀過許多小說——陀思妥耶夫斯基、托爾斯泰以及普魯斯特的。（都讀了至少五遍。）

我常被以情感為主題的文學作品吸引。我意識到讀小說會使你換位思考和共情。通過作者的故事，您能體驗到其他東西——新的情感和際遇。這些作家在發問：“做人意味著什么？”他們的追問，以及對情感和人際關系的理解往往激發我思考：我們為什么要這樣做？為什么我們需要社會聯系？

既然有這些興趣，您為什么要學習生物學而非選擇其他社會科學呢？

如前所述，我對探尋新發現很感興趣。生物學特別吸引人，因為它需要去理解生命。博士階段，我在巴黎大學一位非常有名的發育生物學家的實驗室里開展生物學研究。

您的導師是妮可·勒杜阿林（Nicole Le Douarin）嗎？

是的。她的實驗室致力于研究基因預規劃和環境影響在胚胎發育過程中各自起到的作用。

勒杜阿林老師當時正嘗試使用一種全新的方式開展發育研究。她并不著眼于特定組織的發育，而是把重點放在一組被稱為神經嵴的細胞上。神經嵴從神經管中游離而出，發生遷移，引導周圍神經系統以及包括色素細胞等在內的其他要素的生成。

那么這些神經嵴細胞具體是怎樣完成工作的呢？為了揭示其中奧妙，她開發了“單細胞”方法：一次只觀察一個細胞，看它最終會變成什么，而非一次性地查看所有細胞。

我眼下的研究工作仍需要借助這種方法。它是神經科學領域一項極為有用的工具。大腦中的每個神經元都略有不同。一方面，你需要一個一個地去了解每個細胞；與此同時，你需要掌握足夠多神經元的整體情況。現在回想起來，我意識到勒杜阿林老師的工作的兩個主題——內在影響與外在影響以及單細胞方法——這也是我工作的核心。

讀完博士，我去了哥倫比亞大學理查德·阿克塞爾（Richard Axel）老師的實驗室做博士后。那時的我以為自己正探索的是與胚胎發育和感覺檢測相關的課題，可現在我覺得當初的自己其實是在致力于通過科學研究回答兒時閱讀過的小說所提出的一些問題。

有哪些具體問題？

人類的重要行為從何而來？什么是天生的？經驗的結果是什么？是什么觸發憤怒、悲傷、支配、侵略、交配和養育行為？

在研究過程中，我一直試圖了解大腦如何控制本能行為：會有哪些信號？觸發這些行為的腦細胞群體是哪些？不同動物物種以及不同性別的腦細胞群體間有何差異？

您剛剛提到了諾貝爾獎獲得者理查德·阿克塞爾。您是怎么進入他的實驗室工作的？

獲得博士學位后，我想先在美國工作幾年。那里的神經科學研究領域非常活躍。我想體驗一下，然后回法國。在思考了各種可能性之后，我去了哥倫比亞大學阿克塞爾的實驗室。

我于1992年進入實驗室。當時那里的研究人員正在以全新的方式使用分子、遺傳和細胞生物學的工具來理解大腦的工作原理。

阿克塞爾老師和琳達·巴克（Linda Buck）那會兒剛剛在嚙齒動物的鼻子里發現嗅覺受體。嗅覺受體是我們分析嗅覺如何發生的關鍵。他們后來也因此獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

我的目標是在我導師工作的基礎上，尋找信息素的受體。信息素是一類具有傳達信號功能的化學物質，小鼠和其他許多動物在發生攻擊、交配和養育等行為時散發相對應的信息素。我需要去尋找觸發小鼠本能行為的信號，而這方面工作基于信息素的受體與嗅覺的受體是密切相關的。

我在社交活動上遇到過阿克塞爾教授。他是一位了不起的科學家。你會有點怕他嗎？

恰恰相反，他給予我工作的靈感和動力。他曾這樣說道：“在我的實驗室中，大家都研究著極為困難的問題。”他并不期待你馬上成功，而是希望你能努力奮斗——我當然做到了這一點。在那兒的頭兩年，我極度焦慮，因為我的所有嘗試都沒能帶來任何成果。

但是理查德告訴我：“你正在嘗試解決一個非常棘手的問題。我想你會成功的。我只是不確定成功何時到來。”

對我來說，那是一個充滿自我懷疑的人生階段。我嘗試了分子生物學的所有方式方法。我常工作到凌晨3點。有時候我會想到琳達·巴克，那時的她在哈佛擁有自己的實驗室。我想：“在發現嗅覺受體之前，她在理查德的實驗室工作了10年。”但接著我又會對自己說：“好吧，你不像琳達那樣聰明，你可能需要15年時間！”這些想法使我的心態稍稍平和了些。

為什么找到信息素受體如此重要？

因為這可以極大地幫助我們理解：大腦如何參與觸發某些行為，而不僅僅是哪些行為是與生俱來的。

小鼠和許多脊椎動物的鼻子里都有神經元。它們稱為犁鼻器（VNO）。動物能通過VNO探測到同類散發的信息素，然后將此信息發送至大腦，進而驅動特定行為，例如交配和攻擊。

為確定犁鼻器受體是否不同于阿克塞爾和巴克發現的嗅覺受體，我建立了一個基因文庫，小鼠VNO中每個神經元都是由文庫中的基因表達得到的。我一次只分析一種神經元的基因，然后相互比較它們。最終，我第一個分離出了哺乳動物的信息素受體。

為什么說這一發現極具突破性？

信息素受體的發現為我們探究哺乳動物行為的觸發信號提供了可能。例如，你可以嘗試刪除小鼠體內的特定基因，令其不再能夠探測到某些信息素，然后觀察其行為如何變化。在發現VNO后的幾年里，我做了很多這樣的實驗。

我想說的是，在我們的工作取得成功以前，大家普遍認為雄性和雌性的大腦存在絕對的結構差異（至少對于哺乳動物來說是這樣的）。而我們發現實際情況更為復雜：雖然雄性和雌性的大腦并不相同，但是它們比以往預期的要相似得多。是的，有一些早期的激素作用使得雄性大腦更容易表現出雄性典型行為，而雌性則更容易表現出雌性典型行為。可這些差異并不意味著兩性的大腦相差懸殊，懸殊到二者的行為模式是涇渭分明的。

告訴我們一些使您產生這種想法的實驗吧。

當我還是哈佛大學的一名青年教師時，我們團隊想知道如果把信息素對大腦的提示作用消除之后會發生什么。如果沒了信息素的作用，一只雄性老鼠遇到另一個雄性同類，仍然具有攻擊性嗎？

為了弄清這一點，我們敲除了小鼠VNO中的一個重要基因，令其轉變為“信息素盲”突變體。之后，我們將它與另一只雄性小鼠放在一起。結果，令人驚奇的事情發生了——突變小鼠并未攻擊另一只雄性，反而與它交配了！可能會發生什么？因為周圍沒有雌性，所以它就選擇和雄性交配嗎？鑒于此，我們接著將雄性和雌性小鼠一并放入突變體所處籠中，結果發現突變小鼠會以相等頻率嘗試與二者交配。這說明突變體小鼠能交配，但無法區分交配對象的性別。

我們此前一直在研究VNO內的一組特定神經元——它們似乎專門負責區分性別。在除去它們之后，小鼠也不再具備辨別能力，不過依然會進行交配行為。

杜拉克發現，失去探測信息素能力的雄性小鼠會悉心照料新生的幼崽，而這原本是雌性小鼠的一種典型行為

此外，我們還嘗試移除雌性小鼠的犁鼻器，然后觀察其行為變化，最終也是同樣驚訝地發現它們在缺少信息素提示的情況下表現出了接近雄性的行為特點：它們會爬到同類背上，做出非常雄性化的求偶行為。這些發現使我靈光乍現——成年雌性動物的大腦中似乎也存在著可驅動典型雄性行為的腦回路，且能在特定情況下運轉起來。

您還針對小鼠的養育行為開展過類似實驗。您也對這些結果感到驚訝嗎？

哦，是的。大多數動物的大腦中都存在一些驅動雄性或雌性行為的特定機制。在大約50%或60%的哺乳動物物種當中，母親負責扮演幼崽的養育和保護者，而雄性則往往對新生命漠不關心，甚至帶有攻擊性。

一只雌性小鼠即便還未生育，當你將小鼠幼崽放到它身邊時，它也會照料它們。但假使你將一只尚未生育的雄性小鼠置于相同境地，它很可能會試圖殺死幼崽。

杜拉克并不覺得自己在職業生涯中遭受過很多歧視，但她意識到，即使是相當隱蔽的性別歧視也會壓迫科學界的女性

我們想知道如果把這些不愿關懷幼崽的雄性小鼠的VNO移除，剝奪其探測信息素的能力，故事的結局會怎樣。我們最后發現失去了VNO的雄性小鼠選擇照顧幼崽而非攻擊它們。

這使我們推測，無論性別如何，小鼠的大腦中都存在觸發養育行為的回路。基于此發現，我們進一步確定了一種可表達甘丙肽——對于雌性和雄性小鼠的養育行為至關重要的神經遞質——的特定神經元群體。這一發現是我們深入探究控制小鼠養育行為的神經電路的起點。據我所知，這是對社會行為神經回路機理的第一次解構。

這會給人類帶來什么影響嗎？

有影響，也沒有影響。小鼠檢測到的信號是相當具有特異性的。人類和其他高等靈長類動物沒有犁鼻器用于感知信息素。然而，在所有脊椎動物中，控制基本行為的大腦區域被認為具有進化保守性，尤其是下丘腦處控制進食、繁殖、交配和養育行為的部分。因此，很有可能我們在小鼠中發現的神經元群體和相關回路也以某種形式存在于人腦中，負責調控養育行為。

你知道，有10%～20%的母親患有產后抑郁癥。這是人數眾多的群體。我從未聽說過某種精神疾病會影響到這么多人，卻又很少為人們所談論。產后抑郁的母親確實很難與新生兒建立情感紐帶，原因可能在于調控養育行為的神經回路出了問題——推進養育行為的神經群體的活動與傾向忽視的神經群體的活動間的平衡被打亂，某些機制無法正常發揮作用。如果我們能更好地理解這一點，也許就可以找到針對此種疾病的藥物或診斷工具。

您在大腦性別差異方面的工作可能產生極大的社會影響。您覺得這種問題會困擾您嗎？

沒錯，這也是我在表達言論時態度很謹慎的原因。當我在哈佛大學開啟自己的實驗時，我得到了這些有趣的結果：其中一只突變小鼠會與雄性和雌性都發生交配行為。但驅使它做出這種行為的神經回路是人類所不具備的，因此小鼠的行為與人類的行為無關。

令我震驚的是，有些記者會得出這樣的結論：“杜拉克確定了同性戀基因”。當我的論文在《自然》（Nature）雜志上發表時，我希望他們宣傳時保持低調。

您的職業生涯是否遭遇過很多性別歧視？

我不曾遭遇性別歧視。我的導師妮可·勒杜阿林可能有過很多被歧視的經歷。

她已婚，有兩個孩子；她想做科研，但收到她申請的幾乎每個實驗室都回復她：“為什么要進行研究？你丈夫是研究員，這就足夠了。”

就我自己而言，我一直感受到同事們的尊重，但我有時也會注意到一些問題。例如，我去參加學術會議，在會議正式開始前的晚宴上，如果坐我鄰桌的男士沒有在席位卡上看到我的名字，我常常會感覺到，他似乎對我要說的內容不感興趣。

接著，他發現我是那個做主題報告的人，然后就來找我，對我說：“哦，我的上帝，這真有趣。”這種事情已經發生了很多次，非常滑稽。

您之前說自己在阿克塞爾實驗室完成博士后之后，打算返回法國。當時發生了什么事情？

你說的對。我當時打算回國，畢竟我是法國人。法國的文化和生活方式中有很多很棒的東西。法國人更會享受生活。但學術傳統主義/學院風氣是真實存在的。讀完博士后，我回到法國謀職，可那邊提供的工作與在美國的相差懸殊——他們表示我太年輕了，無法擁有自己的實驗室，我必須先向級別更高的前輩學習。

最重要的是，我希望擁有自己的實驗室，也希望能享受自己研究工作。我最終選擇了哈佛。然后他們就把我“困住”了，因為哈佛在大約5年內就給了我終身職位。

資料來源 Quanta Magazine