血清妊娠相關(guān)蛋白A聯(lián)合子宮動(dòng)脈多普勒超聲在妊娠早期預(yù)測(cè)胎兒生長(zhǎng)受限的臨床價(jià)值

劉 洋，李 超，喬炳龍，盧彩霞，趙 蕾

1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，山東青島 266071；2 臨沂市中心醫(yī)院，山東臨沂 276400；3 青島大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)科，山東青島 266071；4 青島大學(xué)附屬醫(yī)院 放射科，山東青島 266071

胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)是指胎兒未能達(dá)到其潛在的所應(yīng)達(dá)到的生長(zhǎng)速度，又被稱(chēng)為胎兒營(yíng)養(yǎng)不良綜合征或胎盤(pán)功能不良綜合征，主要表現(xiàn)為足月胎兒出生體質(zhì)量＜2 500 g，或低于同孕齡胎兒正常體質(zhì)量的第10百分位數(shù)，或低于同孕齡胎兒平均體質(zhì)量的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[1]。FGR在我國(guó)的發(fā)病率約為6.39%，是圍生期主要的并發(fā)癥之一，其不僅影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，還可能導(dǎo)致圍生胎兒患病率及病死率增高，是導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)死亡或新生兒死亡的重要原因[2-3]。因此，如何在孕早期預(yù)測(cè)FGR的發(fā)生，進(jìn)而有效控制疾病的進(jìn)展及并發(fā)癥，成為當(dāng)前產(chǎn)科領(lǐng)域的研究重點(diǎn)之一。目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為FGR的發(fā)生主要與胎盤(pán)功能不良相關(guān)[4-6]。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，通過(guò)彩色多普勒血流成像(color doppler flow imaging，CDFI)檢測(cè)子宮動(dòng)脈血流可有效反映子宮胎盤(pán)的血流動(dòng)力學(xué)變化，進(jìn)而評(píng)價(jià)子宮-胎盤(pán)循環(huán)狀況，具有巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)，妊娠血清相關(guān)蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)作為一種血清標(biāo)志物，早孕時(shí)孕婦血中即可測(cè)得，血清濃度隨孕周的增長(zhǎng)而增加，在臨床上主要用于評(píng)價(jià)胎盤(pán)功能[7]。本研究通過(guò)聯(lián)合監(jiān)測(cè)妊娠早期(11 ～ 13+6周)孕婦子宮動(dòng)脈超聲多普勒及妊娠血清相關(guān)蛋白A濃度，來(lái)評(píng)價(jià)CDFI聯(lián)合PAPP-A在妊娠早期預(yù)測(cè)胎兒生長(zhǎng) 受限的臨床應(yīng)用價(jià)值。

資料和方法

1 資料 選取2016年1月- 2018年12月于臨沂市中心醫(yī)院產(chǎn)科接受產(chǎn)前檢查的1 437例單胎妊娠孕婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)自然受孕；2)單胎妊娠；3)胎兒頸項(xiàng)的透明層厚度 ≤ 3 mm；4)胎兒頂臀長(zhǎng)為45～84 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)28周前胚胎停止發(fā)育；2)因胎兒存在畸形或染色體異常終止妊娠；3)多胎妊娠；4)妊娠前合并肝、腎、心腦血管、內(nèi)分泌及自身免疫等相關(guān)內(nèi)科疾?。?)既往行剖宮產(chǎn)；6)臨床資料不全。所有孕婦均知曉本次 研究?jī)?nèi)容，并簽署知情同意書(shū)。

2 方法 納入本次研究的孕婦均于孕早期(孕11周 ～ 13+6周)于臨沂市中心醫(yī)院接受子宮動(dòng)脈多普勒超聲檢查并檢測(cè)血清妊娠相關(guān)A濃度。多普勒超聲檢查：由臨沂市中心醫(yī)院超聲科兩名具備產(chǎn)前篩查資質(zhì)的高年資超聲醫(yī)師操作。儀器選用GE VolusonE8 彩色多普勒超聲機(jī)器，檢查部位為孕婦腹部，探頭頻率為1 ～ 5 MHz。檢查前，告知孕婦安靜休息5 ～ 10 min，檢查時(shí)孕婦取仰臥位，憋尿保持膀胱充盈，定位宮頸后進(jìn)行局部放大，隨后將探頭移至一側(cè)宮頸與宮體交界水平處，顯示子宮動(dòng)脈上升支，獲取3個(gè)連續(xù)心動(dòng)周期子宮動(dòng)脈的血流波形，進(jìn)而測(cè)量子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(uterine artery pulsatility index，UtA-PI)以及子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)(uterine artery resistance index，UtA-RI)；隨后將探頭移回至宮頸處并尋找測(cè)量對(duì)側(cè)子宮動(dòng)脈上升支相關(guān)指標(biāo)。需要注意的是，測(cè)量時(shí)需將脈沖多普勒取樣門(mén)寬度設(shè)定為2 mm，超聲聲束與血流之間的夾角應(yīng)小于30°。PAPP-A的濃度測(cè)定：采用定量酶聯(lián)免疫吸附法(人妊娠相關(guān)血清蛋白A 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒)進(jìn)行檢測(cè)。

3 超聲參數(shù)計(jì)算及隨訪(fǎng) 詳細(xì)記錄每名孕婦的孕期相關(guān)病史信息、孕早期子宮動(dòng)脈相關(guān)多普勒超聲測(cè)量參數(shù)(雙側(cè)UtA-RI和UtA-PI，有無(wú)舒張?jiān)缜雄E)以及PAPP-A濃度。根據(jù)動(dòng)脈血流收縮期峰值(S)和舒張末期的谷值(D)可計(jì)算阻力指數(shù)(resistance index，RI)及搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)[RI=(S-D)/S；PI=2(S-D)/(S+D)]。其中，UtARI值和UtA-PI值分別取雙側(cè)測(cè)量值的平均值，任何一側(cè)子宮動(dòng)脈出現(xiàn)舒張?jiān)缜雄E即為舒張?jiān)缜雄E陽(yáng)性。對(duì)入組孕婦的妊娠過(guò)程及結(jié)局進(jìn)行隨訪(fǎng)，記錄其妊娠終止孕周及母兒結(jié)局。胎兒生長(zhǎng)受限的診斷標(biāo)準(zhǔn)為足月胎兒出生體質(zhì)量＜2 500 g，或低于同孕齡胎兒正常體質(zhì)量的第10百分位數(shù)，或低 于同孕齡胎兒平均體質(zhì)量的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[1]。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS23.0進(jìn)行研究資料分析。觀測(cè)資料中的計(jì)量數(shù)據(jù)均通過(guò)正態(tài)性檢驗(yàn)，以 xˉ±s 表示。兩組間的比較為成組t檢驗(yàn)或校正t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率表示。兩組間比較為χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)。此外，預(yù)測(cè)診斷評(píng)估價(jià)值采用受試者工作特征曲線(xiàn)(receiver operation characteristic，ROC)分析，多指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用Log(P)模 式。統(tǒng)計(jì)推斷的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)α=0.05。

結(jié) 果

1 入組孕婦一般情況 本次研究的1 437例孕婦中，1 328例產(chǎn)婦為正常妊娠(對(duì)照組)，109例產(chǎn)婦發(fā)生FGR現(xiàn)象(FGR組)，兩組孕婦的平均年齡及體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。但FGR組孕婦結(jié)束妊娠時(shí)間早于正常組孕婦(P＜0.05)；此外，F(xiàn)GR組中合并子癇前期孕 婦的比例顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

2 兩組子宮動(dòng)脈多普勒測(cè)量參數(shù)及PAPP-A濃度比較 FGR組UtA-PI平均值為1.92±0.41、UtA-RI平均值為0.75±0.11，發(fā)生子宮動(dòng)脈舒張?jiān)缙谇雄E的百分比為62.4%，均顯著高于對(duì)照組的1.78±0.63、0.71±0.14及46.9%(P＜0.05)。FGR組PAPP-A濃度(MoM)為0.86±0.17，低于對(duì)照組的1.29±0 .32，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

3 比較各項(xiàng)參數(shù)預(yù)測(cè)FGR的ROC曲線(xiàn)下面積 進(jìn)一步探討各項(xiàng)參數(shù)預(yù)測(cè)FGR的應(yīng)用價(jià)值。以FGR組為陽(yáng)性樣本，以對(duì)照組為陰性樣本，建立ROC診斷分析模型，并采用組段建模模式：被分析指標(biāo)按樣本總水平數(shù)值范圍劃分為若干個(gè)組段，建立ROC曲線(xiàn)(折線(xiàn))。再以軟件擬合ROC曲線(xiàn)讀取約登指數(shù)最大值，對(duì)應(yīng)計(jì)算理論閾值和敏感度、特異性。經(jīng)ROC分析知不同參數(shù)預(yù)測(cè)FGR的AUC不同。其中，PAPP-A聯(lián)合UtA-PI預(yù)測(cè)FGR的AUC和敏感度分別為79.3%及81.6%，顯著高于各項(xiàng)參數(shù)單獨(dú)預(yù)測(cè)FGR的AUC和敏感度(P＜0.05)；而PAPP-A+UtA-PI+舒張?jiān)缜雄E預(yù)測(cè)FGR的AUC和敏感度分別為81.4%、82.1%，高于PAPP-A聯(lián)合UtA-PI的預(yù)測(cè)能力，但差異無(wú)統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3，圖1。

表 1 兩組孕婦一般資料比較(n, %)Tab. 1 Comparison of general information between the two groups (n, %)

討 論

胎兒生長(zhǎng)受限是孕產(chǎn)婦圍生期較為常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，在全世界范圍內(nèi)FGR的發(fā)生率為3%～10%，我國(guó)發(fā)生率約為6.39%[2]。相關(guān)研究表明，F(xiàn)GR圍生兒的病死率較正常體質(zhì)量?jī)焊? ～5倍[8-10]。既往臨床上多根據(jù)孕婦體質(zhì)量及子宮增長(zhǎng)速度等指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)FGR，但此時(shí)期已多至孕中晚期，多數(shù)FGR胎兒已無(wú)法逆轉(zhuǎn)。因此，早期發(fā)現(xiàn)并積極治療對(duì)于FGR胎兒預(yù)后尤為重要。

表 3 各項(xiàng)參數(shù)預(yù)測(cè)FGR的ROC曲線(xiàn)下面積Tab. 3 Diagnostic value of each parameter and their combinations in predicting FGR by ROC curves

圖 1 各指標(biāo)及指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)FGR的ROC曲線(xiàn)圖Fig.1 ROC curves of each parameter and their combinations in predicting FGR

大部分學(xué)者認(rèn)為胎盤(pán)功能不全是導(dǎo)致FGR的重要病因。有研究表明，發(fā)生FGR的孕婦子宮胎盤(pán)血流量較正常孕婦少50%以上[11-13]。CDFI作為一種無(wú)創(chuàng)便捷的檢查技術(shù)，可有效檢測(cè)評(píng)估胎盤(pán)及臍動(dòng)脈血流情況。通過(guò)計(jì)算UtA-RI可有效反映胎兒與胎盤(pán)間的循環(huán)狀態(tài)。相關(guān)研究通過(guò)CDFI技術(shù)檢測(cè)正常妊娠孕婦孕期子宮胎盤(pán)血流動(dòng)力學(xué)變化發(fā)現(xiàn)，UtA-RI隨著孕周的增加而逐漸降低[12,14]。此外，孕早期可在孕婦血清中檢測(cè)到一種特異性蛋白酶PAPP-A，這是一種鋅結(jié)合蛋白酶，主要由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)細(xì)胞生成分泌[15-16]。PAPP-A的水平與胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor binding protein，IGFBP)及胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)水平密切相關(guān)。PAPP-A可通過(guò)降解IGFBP，降低自身與IGF-1的結(jié)合力，進(jìn)而導(dǎo)致IGF-1大量釋放。而IGF-1可增加胰島素敏感性，促進(jìn)糖代謝[17-18]。因此，PAPP-A水平降低可導(dǎo)致IGF-1水平降低，導(dǎo)致孕婦產(chǎn)生胰島素抵抗，進(jìn)而影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。故于孕早期檢測(cè)血清PAPP-A濃度可預(yù)測(cè)發(fā)生FGR的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中，F(xiàn)GR組孕早期的UtA-PI、UtARI和發(fā)生子宮動(dòng)脈舒張?jiān)缙谇雄E的百分比分別為1.92±0.41、0.79±0.08、62.4%，均顯著高于對(duì)照組的1.68±0.35、0.71±0.06、46.9%(P＜0.05)。而FGR組孕婦孕早期PAPP-A濃度(MoM)為0.86±0.17，顯著低于對(duì)照組的1.39±0.26(P＜0.05)。對(duì)各項(xiàng)參數(shù)進(jìn)行ROC曲線(xiàn)分析顯示，PAPP-A聯(lián)合UtAPI預(yù)測(cè)FGR的AUC和敏感度分別為79.3%、81.6%，顯著高于各項(xiàng)參數(shù)單獨(dú)預(yù)測(cè)FGR的AUC和敏感度(P＜0.05)；而PAPP-A+UtA-PI+舒張?jiān)缜雄E預(yù)測(cè)FGR的AUC和敏感度分別為81.4%、82.1%，略高于PAPP-A聯(lián)合UtA-PI的預(yù)測(cè)能力，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。此外，F(xiàn)GR組中合并子癇前期的孕婦比例顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)。相關(guān)報(bào)道指出超聲多普勒監(jiān)測(cè)UtAPI、檢測(cè)血清PAPP-A濃度等指標(biāo)有助于預(yù)測(cè)孕期子癇前期的發(fā)生，且子癇前期狀態(tài)對(duì)于FGR的發(fā)生有一定的影響[19]，本次研究結(jié)果與其一致。

由此可見(jiàn)，于孕早期通過(guò)超聲多普勒監(jiān)測(cè)UtA-PI聯(lián)合檢測(cè)血清PAPP-A濃度是預(yù)測(cè)胎兒發(fā)生生長(zhǎng)受限的有效方法，兩者聯(lián)合舒張?jiān)缜雄E指標(biāo)可略提高預(yù)測(cè)FGR的能力。