缺血性心力衰竭與糖尿病共病患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析

李慧穎，蔡雨倫，周文麗，王 威，白永懌,3，劉宏斌,3,4

1 解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心 心血管內(nèi)科，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 心血管內(nèi)科，北京 100853；3 解放軍總醫(yī)院 國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853；4 慢性心衰精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100853

心力衰竭是各種心臟疾病的終末期復(fù)雜臨床綜合征，目前我國約有890萬心力衰竭患者，超過半數(shù)的住院心力衰竭患者合并有冠心病[1-2]；其中缺血性心力衰竭(ischemic heart failure，IHF)是常見的心血管疾病，其5年心臟缺血死亡及再入院風(fēng)險(xiǎn)極高。糖尿病是現(xiàn)代重大慢性代謝性流行病，可導(dǎo)致心、腦、腎、血管、神經(jīng)等組織和器官的嚴(yán)重并發(fā)癥，遠(yuǎn)期危害大。心力衰竭與糖尿病共病的現(xiàn)象在臨床上非常多見，共病患者即使接受與心力衰竭單病患者相似的治療，其預(yù)后仍然較差[3-5]。而國內(nèi)少見針對(duì)IHF與糖尿病共病的研究，本研究對(duì)IHF與糖尿病共病患者的臨床特 點(diǎn)和預(yù)后進(jìn)行分析，旨在為臨床決策提供參考。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 選取2016年2月- 2018年1月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科門診或入院治療的IHF患者430例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1) 既往有心肌梗死或血運(yùn)重建史，或經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確定冠狀動(dòng)脈左主干/前降支近端狹窄程度 ≥75%，或雙支/三支血管狹窄程度 ≥75%；2) 有心衰癥狀和體征，且紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心衰程度分級(jí)為Ⅱ ～ Ⅳ級(jí)；3) 心臟擴(kuò)大，且左心室射血分?jǐn)?shù) ≤40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：1) 惡性高血壓、擴(kuò)張性心肌病等心肌疾病、冠心病并發(fā)癥(室間隔穿孔、乳頭肌功能不全等)引起的心力衰竭；2) 安裝有左心輔助裝置、重度心臟瓣膜病、持續(xù)性心房顫動(dòng)等嚴(yán)重心律失常；3) 重度貧血、重度腎功能不全、癌癥及其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病；4) 病例資料不全。本研究獲得全體研究對(duì)象的知情同意及解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心倫理審查委員 會(huì)的批準(zhǔn)(倫審編號(hào)S2016-070-02)。

2 研究方法 設(shè)計(jì)問卷采集患者的以下資料：1)年齡、性別、身高、體質(zhì)量等一般特征；2) 吸煙情況，高血壓、糖尿病、高脂血癥等既往病史和現(xiàn)病史；3) 缺血性冠心病的治療方式、心力衰竭的NYHA分級(jí)、6分鐘步行試驗(yàn)結(jié)果、心臟超聲測(cè)得的左心室射血分?jǐn)?shù)及左心室舒張末期內(nèi)徑；4) 臨床檢驗(yàn)結(jié)果中的血糖、尿酸、肌酐、血脂、氨基末端腦鈉肽前體等生化指標(biāo)。根據(jù)納入患者是否合并糖尿病分為共病組(176例)和單純IHF組(254例)。截至2020年4月，通過門診、急診、再入院、電話聯(lián)系等方式每4 ～ 8個(gè)月對(duì)入選患者進(jìn)行1次隨訪，詳細(xì)記錄患者主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)發(fā)生情況，包括全因死亡、新發(fā)非致命性心肌梗死、再次血運(yùn)重建、出血和缺血性腦卒中和心力衰竭失代償。若同一名患者發(fā)生同類型事件 ≥ 2次記為該事件發(fā)生1次；若同一名患者發(fā)生了兩類事件，則將兩類事件分別計(jì)入統(tǒng)計(jì)。生存時(shí)間為患者從納入研究 至全因死亡或第1次發(fā)生MACCE所經(jīng)歷的時(shí)間。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1)糖尿病：空腹血糖 ≥7.0 mmol/L和(或)隨機(jī)血糖 ≥11.1 mmol/L或接受降糖治療。2)高血壓：連續(xù)3次測(cè)量收縮壓 ≥140 mmHg和(或)舒 張 壓 ≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或接受降壓治療。3)血脂異常：總膽固醇 ≥5.2 mmol/L，三酰甘油 ≥1.7 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇 ＜ 1.0 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇 ≥2.6 mmol/L或既往明確診斷為高脂血癥。4)吸煙：目前正在吸煙，或曾經(jīng)吸煙但戒煙時(shí)間 ≤1年；既往吸煙：累計(jì)吸煙 ＞ 100支，且目前戒煙時(shí) 間 ＞ 1年。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS24.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。連續(xù)變量以 xˉ±s 或中位數(shù)和四分位數(shù)表示，兩組連續(xù)變量之間的比較用Student’s t檢驗(yàn)或Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)；分類變量用例數(shù)和百分比(率)表示，兩組率的比較采用χ2檢驗(yàn)，有序計(jì)數(shù)資料采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。傾向評(píng)分匹配以最鄰近匹配法對(duì)高血壓病史及體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)分層進(jìn)行1：1匹配，卡鉗值為0.02。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，兩組間生存率采用log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差 異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 評(píng)分匹配前后研究對(duì)象的臨床基線特征 納入研究的IHF患者共430例(男性312例，女性118例)，其中270例(62.8%)為老年患者(≥ 60歲)，259例(60.2%)有高血壓病史，268例(62.3%)超重(BMI ≥ 24 kg/m2)，192例(44.7%)現(xiàn)在或既往吸煙。共病組的高血壓患病率高于IHF組(P＜0.01)，兩組的BMI分布也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.003)。應(yīng)用傾向評(píng)分匹配法將兩組的高血壓病史及BMI分布情況進(jìn)行1∶1匹配，卡鉗值為0.02。匹配后兩組分別納入161例患者，兩組一般基 線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1和圖1。

2 傾向性評(píng)分匹配后兩組臨床指標(biāo)比較 與單純IHF組相比，共病組NYHAⅢ～Ⅳ級(jí)患者所占比例更高(73.9% vs 85.1%，P=0.012)、男性的左心室舒張末期內(nèi)徑更大[(58.1±3.7) mm vs (57.0±2.8) mm，P=0.012]、6分鐘步行試驗(yàn)距離更短[(287.3±85.6) m vs (315.3±102.3) m，P=0.008]，兩組其他指 標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

3 兩組MACCE發(fā)生率比較 隨訪期間，共病組全因死亡43例(26.7%)，非致命性心肌梗死8例(5.0%)，再次血運(yùn)重建8例(5.0%)，出血或缺血性腦卒中8例(5.0%)，心力衰竭失代償9例(5.6%)；單純IHF組全因死亡25例(15.5%)，非致命性心肌梗死4例(2.5%)，再次血運(yùn)重建7例(4.3%)，出血或缺血性腦卒中6例(3.7%)，心力衰竭失代償6例(3.7%)。共病組全因死亡率高于單純IHF組(26.7% vs 15.5%， P=0.014)，其他類型MACCE發(fā) 生率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

4 兩組生存資料比較 中位隨訪40個(gè)月，傾向性評(píng)分匹配后的322例患者中，114例至少發(fā)生了MACCE中的一種，其中單純IHF組43例(26.7%)，共病組71例(44.1%)。生存分析顯示，共病組生存率明顯降低(log-rank χ2=8.623，P=0.003)。見圖 2。

圖 1 共病組和單純心力衰竭組BMI分布Fig.1 BMI distribution of the IHF group and the comorbid group BMI: body mass index; IHF: ischemic heart failure; DM:diabetes mellitus

表 1 傾向評(píng)分匹配前后缺血性心力衰竭共病糖尿病組與單純心力衰竭組患者基線資料的比較(n, %)Tab. 1 Comparison of baseline characteristics of the comorbid group and the IHF group before and after propensity score matching (n, %)

表 2 缺血性心力衰竭-糖尿病共病組與單純心力衰竭組臨床資料比較Tab. 2 Comparison of clinical data between IHF group and comorbid group

表 3 共病組和單純IHF組MACCE發(fā)生率的比較(n, %)Tab. 3 Comparison of the incidence of MACCE between the two groups (n, %)

圖 2 兩組Kaplan-Meier生存曲線Fig.2 Probability of survival free of MACCE in the two groups

討 論

隨著年齡的增長(zhǎng)，人的身體機(jī)能逐漸下降，常出現(xiàn)多種疾病共存的現(xiàn)象。心力衰竭與糖尿病常相伴發(fā)生，Kristensen等[6]研究發(fā)現(xiàn)35%的射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭患者(n=8 399)有糖尿病病史，27%的射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者(n=4 128)患有糖尿病[7]；多國家心力衰竭長(zhǎng)期注冊(cè)研究顯示門診慢性心力衰竭患者的糖尿病共病率為36.5%[3]；本研究中IHF患者的糖尿病共病率高達(dá)40.9%(176/430)，較一般心力衰竭患者的糖尿病共病率更高。深入分析IHF患者的基線資料有如下幾點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。1) IHF患者中高血壓患病率較高(60.2%)，且共病組高血壓患病率較單純IHF組更高(68.8% vs 54.3%，P=0.003)。可能是由于高血壓和糖尿病皆為冠心病和冠狀動(dòng)脈多支病變的危險(xiǎn)因素，二者協(xié)同作用會(huì)進(jìn)一步增加冠脈病變的風(fēng)險(xiǎn)[8-9]，糖尿病高血壓引發(fā)的血管功能障礙、腎功能損害等亦可能加速心功能不全向晚期發(fā)展。2) IHF患者中BMI異常的人數(shù)較多，IHF組超重(BMI ≥ 24 kg/m2)比例高達(dá)57.1%，共病組該比例高達(dá)69.89%，且兩組的BMI分布(正常/偏胖/肥胖)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。原因可能是肥胖與代謝綜合征以及冠心病等心血管疾病密切相關(guān)，且研究表明BMI高者心外膜脂肪細(xì)胞聚積，導(dǎo)致心臟局部炎性介質(zhì)升高、微血管損傷、心肌纖維化和心臟功能失調(diào)[10]。內(nèi)臟性肥胖也是糖尿病患者的特點(diǎn)，相對(duì)于BMI＜24.0 kg/m2的人群，36.0%的2型糖尿病歸因于超重/肥胖[11]，因此共病組的肥胖程度更高。3) 44.7%(192/430)的IHF患者現(xiàn)在或既往吸煙，明顯高于國人標(biāo)準(zhǔn)化吸煙率(25%～26%)[12]。瑞典一項(xiàng)納入了27萬糖尿病患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組，而吸煙是糖尿病患者死亡的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[13]，吸煙可以增加普通人群幾乎所有心血管疾病亞型的風(fēng)險(xiǎn)，包括急性心肌梗死、腦血管疾病和心力衰竭，而戒煙可使該風(fēng)險(xiǎn)大大降低[14]，預(yù)防吸煙并提倡戒煙對(duì)于IHF患者具有重要的意義。

經(jīng)過傾向性評(píng)分匹配后，共病組與單純IHF組的治療方式(經(jīng)皮冠脈介入治療/冠脈旁路移植術(shù))、多支血管病變情況、Gesini積分以及左心室射血分?jǐn)?shù)無顯著差異，但共病組的心力衰竭癥狀較重，體現(xiàn)在其NYHAⅢ～Ⅳ級(jí)患者所占比例較IHF組更高(85.1% vs 73.9%，P=0.012)，男性的左心室舒張末期內(nèi)徑較IHF組更大[(58.1±3.7) mm vs (57.0±2.8) mm，P=0.012]，6分鐘步行試驗(yàn)距離較IHF組更短[(287.3±85.6) m vs (315.3±102.3) m，P=0.004]。雖然兩組的基線情況相匹配，但從宏觀上講，高血糖狀態(tài)更易誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈斑塊潰瘍和血栓形成[15]，增加血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生并促進(jìn)心肌纖維化[16]，高血壓、腎功能損害等糖尿病常見并發(fā)癥也可能加速心功能不全的進(jìn)展；從微觀角度上講，糖尿病、高血壓胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下微血管一氧化氮生成受損、滲透性增加，糖代謝向脂代謝轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生有毒的脂質(zhì)中間體及活性氧族，加之炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，加重心肌細(xì)胞線粒體功能障礙和心肌細(xì)胞凋亡[17]。上述共病機(jī)制降低心臟機(jī)械工作的效率，損害心肌能量學(xué)，促進(jìn)心室重塑，固然會(huì)使心力衰竭癥狀惡化。

缺血性心肌病患者，尤其是充血性缺血性心力衰竭患者，往往有多支冠脈發(fā)生顯著的粥樣硬化性狹窄，本研究中IHF患者多支血管病變的比例為84.2%(271/322)。IHF患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)高，合并糖尿病者更甚。Dauriz等[3]對(duì)在歐洲心臟病學(xué)會(huì)和心力衰竭協(xié)會(huì)長(zhǎng)期注冊(cè)登記的9 428例門診心衰患者進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，平衡了年齡、性別、BMI等危險(xiǎn)因素后，糖尿病患者(n=3 440，36.5%)的1年全因死亡率、心血管疾病死亡率、心力衰竭住院率均較非糖尿病患者高；Hueb等[18]的研究發(fā)現(xiàn)合并有糖尿病患者的年死亡率顯著高于不合并糖尿病患者(18.4% vs 10.5%) 。目前國內(nèi)少有關(guān)于IHF與糖尿病共病預(yù)后方面的研究，本研究通過對(duì)IHF患者進(jìn)行隨訪，并利用傾向性評(píng)分匹配的方法，發(fā)現(xiàn)IHF-糖尿病共病組隨訪期間全因死亡率更高(26.7% vs 15.5%，P=0.014)，其累積生存率明顯低于單純?nèi)毖孕牧λソ呓M(P=0.003)，提示在IHF群體中，應(yīng)該對(duì)糖尿病患者進(jìn)行更有效和個(gè)性化的治療。

本研究設(shè)計(jì)的新穎之處在于為了避免混雜因素影響生存分析，將共病組和單純心力衰竭組患者的一般基線資料做了傾向性評(píng)分匹配。但研究存在以下缺陷可能會(huì)使研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚：1)絕大多數(shù)IHF患者的左心室射血分?jǐn)?shù)會(huì)明顯減低，其臨床表現(xiàn)類似于擴(kuò)張性心肌病，極少數(shù)情況下患者會(huì)以左心室舒張功能異常為主而收縮功能正常或僅輕度異常，其臨床表現(xiàn)類似于限制性心肌病，本研究?jī)H納入了左心室射血分?jǐn)?shù)減低的擴(kuò)張型IHF患者，樣本量不大且沒有記錄IHF病史的時(shí)間；2)本研究?jī)H在納入病例時(shí)進(jìn)行了一次數(shù)據(jù)采集，后續(xù)沒有對(duì)相關(guān)指標(biāo)及生化檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行再度采集分析；再次，本研究缺乏影像學(xué)方面的資料，對(duì)于缺血性心肌病患者存活心肌與生存預(yù)后的關(guān)系方面欠考慮。

綜上，IHF-糖尿病共病的現(xiàn)象在臨床上很常見，共病患者較單純IHF患者的臨床癥狀更重，預(yù)后更差，醫(yī)師在治療IHF患者及進(jìn)行臨床決策時(shí)需要進(jìn)行更全面的考量；對(duì)于共病患者的體質(zhì)量管理、血糖控制、生活習(xí)慣養(yǎng)成以及新型藥物對(duì)共病患者的預(yù)后影響方面，后續(xù)可以展開進(jìn)一步研究。