乙醛脫氫酶2基因型多態性與早發冠心病患者冠狀動脈狹窄程度的關系

楊美艷，韓 博，徐 勇，楊朝榮，盛 名，郭 爽，王 蕾

1 北京昌平區醫院 內科，北京 102200；2 解放軍總醫院第一醫學中心 心血管內科，北京 100853

乙 醛 脫 氫 酶2(aldehyde dehydrogenase 2， ALDH2)是代謝乙醛的重要酶，人類編碼ALDH2的基因位于第12對染色體上(12q24)，俗稱為“臉紅基因”，共分為三型：野生型(GLU504GLU)，突變型雜合子(GLU504LYS)及突變型純合子(LYS504LYS)[1]。近年來，大量研究發現ALDH2基因型多態性與心血管疾病密切相關，但研究結果并不一致。其中，ALDH2與早發冠心病關系的研究甚少[2-3]。本研究旨在探討乙醛脫氫酶2基因型多 態性與早發冠心病患者冠狀動脈狹窄程度的關系。

資料?和方法

1 資料 本研究共納入2018年1 - 12月于北京昌平區醫院心內科住院的擬診為早發冠心病患者204例，男159例，女45例，平均年齡(51.00±4.21)歲。早發冠心病定義為冠心病發生時年齡男性＜55歲，女性＜65歲，故納入標準：1)男性年齡＜55歲，女性年齡＜65歲。2)根據臨床癥狀擬診為冠心病。排除標準：1)嚴重肝腎功能不全(ALT ≥ 3倍上限值，eGFR＜30 mL/min)；2)處于自身免疫系統病活動期；3)惡性腫瘤晚期；4)急性感染性疾病；5)糖尿病。本研究經北京昌平區醫 院倫理委員會批準，患者簽署相關知情同意書。

2 基因檢測及分組 晨起空腹抽取4 mL靜脈血，由本研究組同一成員應用ALDH2基因試劑盒(BaiO)行PCR檢測。首先提取基因組DNA，經過PCR擴增，應用BaiO雜交顯色試劑盒進行雜交顯色，設置百傲e-Hyb全自動雜交儀雜交程序，讀取數值。根據檢測結果分為兩組，基因為野生型(ALDH2 *1/*1)定為GG組。基因突變雜合子型(ALDH2 *1/*2)與純合子型(ALDH2 *2/*2)定為GA/AA組。記錄受試者性別、年齡、體質量指數、血脂指標[總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油 (triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇 (high density lipoprotein，HDL-C)]、高血壓病史 、冠心病家族史、吸煙飲酒情況等基線資料。

3 冠狀動脈造影[4]冠狀動脈狹窄 ≥ 50%視為病變血管，病變支數定義：左前降支、回旋支及右冠狀動脈，上述病變各計為1支，左冠狀動脈主干若存在病變計為2支(無論前降支或回旋支動脈是否存在病變)，病變血管 ≥ 2支定義為多支病變。由北京昌平區醫院心內科同一專業介入團隊行冠狀動脈造影術，根據造影結果由本研究組固定的2名成員(對患者分組不可見)共同計算冠脈病 變Gensini積分。

4 Gensini評分計算方法[5]根據冠狀動脈造影結果，將冠狀動脈劃分為若干段，右冠近段、中段、遠段、后降支、左室后支、前降支遠段、第一、第二對角支、回旋支遠段、鈍緣支的權重系數為1.0，前降支近段、前降支中段及回旋支近段的權重系數為2.5，左主干的權重系數為5.0。25%狹窄的權重系數為1，26% ～ 50%的權重系數為2，51% ～ 75%的權重系數為4，76% ～ 90%的權重系數為8，91% ～ 99%權重系數為16，100%狹窄的權重系數為32。分段與狹窄程度的權重系數相乘，結果即為該支病變血管的評分，所有病變血管評分相加即為最終的Gensini評分。將左冠狀動脈主干完全閉塞時的積分定義為最高分(32×5=160)，冠狀動脈沒有病變定義為0分，冠狀動脈的評分分為正常、1 ～ 80分、81 ～ 160分三個等 級，從而對冠狀動脈狹窄程度進行定量評分。

5 統計學分析 采用SPSS 22.0統計軟件進行分析，計量資料符合正態性及方差齊性以±s 表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，不符合者以Md(IQR)表示，組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗。計數資料用百分比(%)表示，樣本間比較應用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 ALDH2基因檢測結果 GG組，共130例，男87例，女43例；GA組，共61例，男59例，女2例；AA組，共13例，男13例，女0例。后兩組共同組成基因突變型GA/AA組。ALDH2基因野生型患者占總數的64%，ALDH2基因突變型占 總數的36%，符合Hardy-Weinberg定律。

2 兩組基線資料比較 與ALDH2突變型組比較，ALDH2野生型組女性較少，差異有統計學意義(P=0.000)。兩組年齡、體質量指數 (body mass index，BMI)、血 脂 指 標(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、高血壓病史、冠心病家族史、吸煙飲酒史 差異均無統計學意義。見表1。

表 1 兩組患者臨床基線資料比較Tab. 1 Comparison of clinical data about patients between the two groups

3 兩組冠狀動脈支架置入數量比較 與基因突變型組比較，ALDH2野生型組冠狀動脈支架置入總數 更少(P=0.01)。見表2。

4 兩組Gensini積分比較 與基因突變型組比較，ALDH2野生型組Gensini積分更低(P=0.01)。見 表2。

表 2 兩組患者冠狀動脈支架總數、Gensini積分比較(Md, IQR)Tab. 2 Comparison of total number of stents and Gensini score between the two groups (Md, IQR)

討 論

乙醛脫氫酶類能夠將毒性醛類代謝為低毒性的羧化物，從而減少氧化應激引起的細胞和組織損傷[6-7]。在各種醛脫氫酶類中，乙醛脫氫酶2尤為重要。既往文獻多研究ALDH2基因多態性與飲酒行為及其繼發肝損傷、某些癌癥的關系[8-9]。近些年來越來越多的研究顯示，ALDH2與心血管疾病如冠心病、動脈粥樣硬化、高血壓、心功能不全等有密切關系[10-11]。本文旨在探討ALDH2基因型多態性與冠狀動脈狹窄程度的關系，共納入204例患者，其中ALDH2野生型130例，占總數的63.73%，ALDH2突變型74例，占總數的36.27%，符合Hardy-Weinberg遺傳定律。

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是常見的心血管疾病之一，常見于中老年人群[12]。隨著生活水平的提高，其發病率也在逐年上升，并呈低齡化趨勢。早發冠心病是冠心病的特殊形式，定義為冠心病發生時年齡男性＜55歲，女性＜65歲[13]。近年來早發冠心病在年輕人群中發病率顯著增高，故本研究以早發冠心病患者為研究對象，研究ALDH2基因型多態性與早發冠心病患者的相關性。

冠心病最主要的病理改變為動脈粥樣硬化，其導致冠狀動脈狹窄，Gensini積分是評價冠狀動脈狹窄程度的公認指標，Gensini評分越高，冠狀動脈狹窄程度越重[14-15]。本研究發現，在早發冠心病患者中，ALDH2基因突變型的冠狀動脈狹窄程度高，這說明ALDH2基因突變型人群的冠心病嚴重程度更高，在冠狀動脈粥樣硬化進展過程中ALDH2基因突變起到重要作用，考慮與醛類等毒性物質堆積、炎性因子增加有關，醛類物質可通過氧化應激、內質網應激等多種途徑導致動脈粥樣斑塊形成，繼而出現冠狀動脈狹窄。ALDH2可通過將乙醛代謝為乙酸從而清除醛類物質，具體機制須通過動物實驗進一步探討。Narita等[16]研究結果表明，乙醛脫氫酶2與頸動脈狹窄程度密切相關，頸動脈可間接反映全身血管情況，故與本研究結果相近。但有學者認為ALDH2基因多態性與冠心病嚴重程度無關，考慮為ALDH2基因變異存在種族和地區差異所致[17]。

男性的冠心病發病率較女性高，考慮與女性雌激素分泌有關，本研究受試者為早發冠心病患者，女性患者偏少，ALDH2基因突變型人群發生率約為39%，故早發冠心病病例中基因突變型女性患者更少。冠狀動脈狹窄程度的影響因素眾多，本文納入分析的因素可能不全面，有待更大規模的臨床研究進一步探討。