影響雙能CT尿酸鹽結晶檢出率的因素

謝一帆，王 昱，鄧雪蓉，耿 研，季蘭嵐，張卓莉

(北京大學第一醫院風濕免疫科， 北京 100034)

痛風指由嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少致血清尿酸增加而引起組織損傷的一組疾病，病理表現為單尿酸鈉(monosodium urate, MSU)晶體沉積于關節、骨骼和軟組織引發的炎癥性疾病，目前對于痛風診斷的金標準仍為通過關節腔穿刺等有創方法，在關節滑液或痛風石中發現單尿酸鈉晶體[1]。最常用的協助診斷痛風的影像學檢查方法為超聲和雙能CT(dual energy computed tomography, DECT)， 本課題組的前期研究結果顯示[2-3]，DECT檢查的陽性率低于超聲，且超聲具有與DECT相當的特異性。因此，本研究旨在探討DECT檢查結果的影響因素，并期望得出更加適宜將DECT作為首選輔助檢查的人群。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇北京大學第一醫院2011年6月至2018年12月門診及住院痛風患者的臨床、實驗室檢查等資料進行回顧性分析。

入選標準：(1)通過關節腔穿刺或關節手術等操作獲得關節滑液或痛風石，通過偏振光顯微鏡顯示單尿酸鈉晶體，滿足2015美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟(American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism, ACR/EULAR)痛風分類標準，明確診斷為通風的患者；(2)行DECT檢查；(3)病歷資料完整。

排除標準：(1)病歷資料不完整者；(2)年齡小于18歲者；(3)合并其他類型關節炎(如類風濕關節炎、骨關節炎等)者。

共29例患者納入本研究。

1.2 研究方法

1.2.1DECT 所有病例均采用雙X射線管128檢測器掃描儀掃描，管電位為80 kV和140 kV，檢查部位為雙足、雙踝、雙膝，由2名影像科醫生確認掃描結果。

1.2.2臨床資料 收集患者的年齡、性別、病程、身高、體質量、關節受累情況、是否反復典型發作(典型發作：關節紅、腫、熱、痛，程度24 h內達到峰值)、痛風病程(自診斷痛風起)、是否服用降尿酸藥物、行DECT時關節是否紅腫、既往最高血尿酸值、行DECT時血尿酸值(間隔不大于2周)、DECT 有無發現尿酸鹽結晶及發現位置(將DECT檢出尿酸鹽結晶定義為陽性，未檢出尿酸鹽結晶定義為陰性)。

1.3 統計學分析

采用SPSS 18.0 軟件，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，不符合正態分布的計量資料用中位數(四分位數間距)表示，計數資料用例數(百分比)表示。符合正態分布的計量資料兩組間差異采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的兩組間差異采用非參數檢驗，二分計數資料采用四格表卡方檢驗或四格表Fisher 精確檢驗。所有檢驗均為雙側檢驗，P<0.05認為差異有統計學意義，應用Logistic 回歸計算不同影響因素的比值比(odd ratio,OR)及95%置信區間(95% confidence interval, 95%CI)。

2 結果

2.1 臨床特點

共29例患者入組本研究，全部為男性，平均年齡(45±12)歲，體重指數(body mass index, BMI)水平(26.7±4.0) kg/m2，痛風病程(114±100)個月，既往血尿酸最高值(618±122) μmol/L，DECT時尿酸值(548±139) μmol/L，處于急性期的患者22例(75%)， 服用降尿酸藥物的患者為27例(93%)， 反復典型發作的患者為28例(96%)；以是否檢出單尿酸鈉晶體，將29例患者分為DECT陽性組及陰性組，其中DECT陽性組患者平均年齡(47±12)歲，陰性組為(39±11)歲；BMI陽性組為(27.9±3.7) kg/m2，陰性組為(22.8±2.1) kg/m2；痛風病程陽性組為(135±102)個月，陰性組為(45±53)個月；既往血尿酸最高值在陽性組為(643±121) μmol/L，陰性組為(543±103) μmol/L；患者行DECT時的尿酸值在陽性組為(558±150) μmol/L，陰性組為(513±88.9) μmol/L；處于急性期的患者在陽性組中為18例(81.8%)， 陰性組中為4例(57%)；服用降尿酸藥物的患者在陽性組中為22例(100%)， 陰性組中為5例(71%)；反復典型發作的患者在陽性組中為22例(100%)， 陰性組中為6例(85%，表1)。

表1 DECT陽性及陰性組患者的臨床資料比較Table 1 The clinical data of patients in positive and negative DECT group

DECT陽性組:膝關節陽性15例(68%)，踝關節陽性10例(45%)，中足陽性4例(18%)，第一跖指關節(first metatarsophalangeal, MTP1)陽性11例(50%)， 肘關節陽性1例(4.5%)， 腕關節陽性3例(13%)。DECT陰性組:膝關節陰性5例(71%)， 踝關節陰性4例(57%)， 中足陰性4例(57%)， MTP1陰性3例(42%)。

進一步比較各個關節癥狀與DECT發現尿酸鹽結晶的一致性，發現在右膝關節的一致性最高(kappa=0.627)， 其后依次為左MTP1、右MTP1、左膝，一致性均具統計學意義；踝關節DECT發現尿酸鹽結晶與關節癥狀的一致性較低，一致性無統計學意義(表2)。

表2 腫痛關節與DECT發現尿酸鹽結晶的一致性Table 2 The consistency between the swelling or pain of joint and the urate crystals in DECT

2.2 不同因素對DECT結果的影響

DECT陽性組與陰性組相比，前者BMI更高[(27.9±3.7) kg/m2vs.(22.8±2.1) kg/m2,P=0.002]，痛風病程更長[(135±102)個月vs.(45±53)個月,P=0.035]，身高更低[(172±6.1) cmvs.(177±5.6) cm,P=0.043]，體質量更重[(83.3±12.39) kgvs.(72.4±5.1) kg,P=0.021]，既往血尿酸最高水平更高[(643±121) μmol/L,vs.(543±103) μmol/L,P=0.043]，性別、年齡、DECT時尿酸值、是否處于急性期、是否服用降尿酸藥物以及是否反復典型發作等因素兩組相比差異均無統計學意義。

選取BMI、既往尿酸最高值、痛風病程進行四格表Fisher 精確檢驗，將患者根據BMI分為兩組，正常組(18.5 kg/m2

圖1 痛風病程與DECT結果的ROC曲線Figure 1 The ROC curve of gout duration and the result of DECT

圖2 既往最高尿酸值與DECT結果的ROC曲線Figure 2 The ROC curve of the highest serum uric acid in history and the result of DECT

根據ROC曲線得出的最佳截斷點，將既往最高尿酸值分為兩組，第1組尿酸(uric acid, UA)<600μmol/L，第2組UA≥600 μmol/L；將痛風病程分為短期病程(病程<10年)和長期病程(病程≥10年)，卡方檢驗結果發現，患者BMI水平(P=0.003)及既往血尿酸水平(P=0.019)與DECT能否檢出尿酸鹽結晶相關，痛風病程與DECT能否檢出尿酸鹽結晶差異并無統計學意義(表3)。

以DECT是否檢出尿酸鹽結晶作為結果變量，對上述有統計學意義的因變量進行二元Logistic回歸，發現BMI是影響DECT結果的獨立危險因素，具有統計學意義(OR=2.307， 95%CI： 1.139～4.670，P=0.020)，提示在BMI更高的患者中，DECT檢出尿酸鹽結晶的可能性更大，而痛風病程(OR=0.306， 95%CI: 0.906～4.881,P=0.186)及既往最高尿酸值(OR=0.023， 95%CI: 0.981～2.764,P=0.186)均無統計學意義。

3 討論

本研究是一項回顧性研究，通過比較雙能CT檢出尿酸鹽結晶組及未檢出組臨床特征及各項指標，結果顯示既往尿酸最高值越高、BMI越高、病程越長的患者，雙能CT檢出尿酸鹽結晶的概率相對增高，提示在這些患者中，選擇雙能CT作為影像學檢查方法，有更高概率檢出尿酸鹽結晶。

在Ogdie等[4]對11項研究進行薈萃分析，與通過偏振光顯微鏡觀察的晶體鑒定的參考標準相比，DECT的靈敏度為0.87(95%CI: 0.79～0.93)，特異性為0.84(95%CI: 0.75～0.90)，提示雙能CT作為痛風輔助診斷檢查的靈敏性及特異性均較高。在Choi等[5]的前瞻性研究中，同樣納入了40例由單鈉尿酸鹽結晶證實(其中17例為痛風石)的痛風患者和40例其他關節炎患者，發現DECT對痛風診斷的特異性和敏感性分別為 0.93(95%CI: 0.80～0.98)和0.78(95%CI: 0.62～0.89)，研究還提到，6例假陰性的痛風患者中有5例接受了降尿酸治療(別嘌呤醇)，研究者考慮降尿酸治療可能影響DECT結果，但例數相對較少，也并未評估其他因素在DECT尿酸鹽結晶檢出率的影響。

表3 BMI、痛風病程、既往血尿酸最高值與DECT結果的關系Table 3 The relationship among BMI, gout duration, the highest serum uric acid in history and the result of DECT

本研究以尿酸600 μmol/L為界值，將患者分為兩組，既往最高尿酸值高于600 μmol/L的患者，DECT檢出率高于另一組患者(51.7%vs. 24.1%)， 差異具有統計學意義(P=0.019)， 在Sun等[6]的研究中發現，既往最高尿酸值同樣是痛風石及超聲診斷中雙軌征的潛在危險因素，但在既往最高尿酸值與DECT結果的相關性方面，尚未見相關報道。在37 ℃時尿酸鈉在生理鹽水中的溶解度約為416 μmol/L，該濃度可以認為是患者不發生痛風的最高值。但是，尿酸鈉的溶解度隨溫度降低而迅速降低[7]，非炎性滑液的溫度明顯低于血清溫度，尤其是膝關節內溫度僅為32 ℃[8]。因此，在特定關節(如膝關節)中尿酸鈉溶解度的上限可能遠小于416 μmol/L，并且尿酸單鈉結晶的成核率和后續增長率均與尿酸單鈉的過飽和程度直接成正比[9]。如果尿酸單鈉結晶沒有發生成核和增大，則過度飽和可能持續存在[10]，如果患者總體尿酸負荷越高，單鈉尿酸鹽結晶的成核率也就越高，既往最高尿酸值雖不能代替患者總體尿酸負荷，但對患者的尿酸負荷有一定價值。既往研究表明[11-13]，患者尿酸值越高，超聲或是DECT的尿酸鹽結晶檢出率均較高，如果血中尿酸水平降低，可以使已形成的尿酸鹽結晶或痛風石逐漸縮小和消失，并在長期隨訪中發現可以明顯降低痛風的發作頻率。

本研究還發現，BMI較高患者，DECT檢出尿酸鹽結晶率更高，原因可能是BMI較高患者下肢關節更易于反復受到微創傷，因而可能通過一種類似空化作用的機制，改變了組織基質成分，促進尿酸鹽結晶成核[14]；Simkin[15]的研究發現，當患者由承重位變為臥位時，關節從其周圍區域重吸收滲出溶液(關節液)和溶質(尿酸鹽)更加明顯，并且，水離開關節間隙的速度是尿酸鹽速度的兩倍，導致關節液中尿酸鹽濃度短暫升高，局部濃度越高，形成晶體的可能性也就越高，這些因素共同導致BMI較高者DECT更易檢出尿酸鹽結晶。其他學者在超聲研究中得出，在膝關節中超聲檢查中雙軌征的檢出率同樣高于下肢其他關節(踝關節、MTP1)，猜測原因可能是股骨髁軟骨具有最大的可檢測表面[16]；膝關節陽性在本研究中為15例(68%)，高于其他下肢關節，這也與之相符。

對于同一患者，隨著病程的延長，可能由于長時間的高尿酸鹽濃度促進晶體成核[17]，并且上述對關節滑液中單鈉尿酸鹽結晶成核的促進因素的發生率也會隨之增加[18]，從而使DECT的檢出率增加。有研究發現[16]，年齡、痛風持續時間是痛風石形成的預測因子，在年齡大于50歲和病程大于2年的患者中，痛風石發現的概率明顯增加，與本研究的結果一致。

綜上所述，DECT作為輔助診斷痛風的一項無創性方法是可行的，尤其對于BMI較高、痛風病程較長、既往最高尿酸水平較高的患者，建議選擇DECT作為輔助診斷的檢查方法。