來曲唑聯合GnRH-ant對IVF/ICSI-ET取卵后早發型卵巢過度刺激綜合征的預防效果評估

趙夢思，于月新

（北部戰區總醫院生殖醫學中心，遼寧 沈陽 110000）

卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）屬于由體外受精/卵胞漿內單精子顯微注射-胚胎移植（IVF/ICSI-ET）引起的一種嚴重并發癥，一般將絨毛膜促性腺激素（human choionic gonadotophin，HCG）注射后7 d 內出現的OHSS 稱為早發型OHSS。目前尚無治療OHSS的特效藥，因此，預防OHSS至關重要。近年來已有研究表明，促性腺激素釋放激素拮抗劑（Gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH-ant）、來曲唑等藥物對預防OHSS 的發生具有一定作用[1-2]，但將二者聯合應用的研究較少。本研究旨在探討克羅米芬、來曲唑聯合GnRH-ant對IVF/ICSI-ET取卵后早發型OHSS的預防效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院2017年12月至2019年12月接受IVF/ICSI-ET 取卵中因存在OHSS 高風險而行全胚冷凍的不孕患者200 例，隨機數表法分為觀察組與對照組，各100 例。觀察組平均年齡（30.32±4.10）歲；平均不孕年限（3.87±1.25）年；平均體重指數（21.75±2.68）kg/m2。對照組平均年齡（30.21±4.16）歲；平均不孕年限（3.95±1.30）年；平均體重指數（21.82±2.63）kg/m2。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。納入標準：患者均為首個助孕周期；進行HCG扳機；HCG日的雌二醇（E2）≥4 000 pg/mL，且（或）獲卵數≥18 個；均未行鮮胚移植而是采取全胚冷凍者；知情同意且符合倫理學要求（倫理委員會批準）。排除標準：合并嚴重肝、腎等重要臟器病史，惡性腫瘤者；在IVF/ICSI-ET整個過程中已用過影響血管通透性的藥物者；促排卵期間采用過防止OHSS發生的方法，如coasting等；取卵后女性有可能自然受孕者；對本研究所使用的藥物過敏者。

1.2 方法 對照組在取卵后第1 天接受來曲唑治療，口服來曲唑片（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20133109，規格：2.5 mg/片），每次5 mg，每天1次，連用5 d。觀察組則在取卵后第1天給予來曲唑聯合GnRH-ant治療，其中來曲唑用藥同對照組，醋酸加尼瑞克注射液（Merck Sharp，德國）皮下注射，每次0.25 mg，每天1次，連用3 d。

1.3 OHSS 診斷標準[3]輕度：患者有腹脹、腹部不適等胃腸道反應，且臨床實驗室相關指標無明顯變化；中度：患者有輕度臨床癥狀，且B 超可見腹水，紅細胞比容（HCT）＞41%，白細胞計數（WBC）＞15×109/L；重度：患者有輕、中度的臨床癥狀，出現腹水、胸水、呼吸困難、少尿或無尿、惡心嘔吐難以忍受、電解質紊亂、肝酶升高，且HCT＞55%，WBC＞25×109/L。

1.4 觀察指標 比較兩組孕酮（P）、血管內皮生長因子（VEGF）水平：采用酶聯免疫法檢測患者取卵后第2、4、6天的P、VEGF 水平；比較兩組取卵后的卵巢最大直徑、首個黃體期、住院時間。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，計數資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗，計量資料采用“”表示，行t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組OHSS發生率比較 兩組輕度、總發生率比較差異均無統計學意義；觀察組中重度OHSS 發生率為4.00%，顯著低于對照組的13.00%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組OHSS發生率比較[n（%）]

2.2 兩組P、VEGF 水平比較 取卵后第2天，兩組P、VEGF水平比較差異無統計學意義；取卵后第4、6天，觀察組的P、VEGF水平均低于對照組（P＜0.05）；與取卵后第2天相比，觀察組取卵后第4、6天的P、VEGF水平均明顯降低，且取卵后第6天優于取卵后第4天（P＜0.05）；對照組取卵后第6天的P水平與取卵后第2天比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組P、VEGF水平比較（）

表2 兩組P、VEGF水平比較（）

注：與本組第2天比較，aP＜0.05；與本組第4天比較，bP＜0.05

組別觀察組（n=100）對照組（n=100）t值P值P（ng/mL）第2天138.35±28.37 132.08±25.83 1.634 0.104第4天115.59±29.29a 138.75±28.70 5.648 0.000第6天97.42±26.78ab 140.04±28.40a 10.918 0.000第2天210.15±65.32 220.68±67.54 1.121 0.264 VEGF（pg/mL）第4天168.38±52.45a 236.17±63.10 8.262 0.000第6天119.97±30.51ab 241.50±68.64a 16.179 0.000

2.3 兩組取卵后的卵巢最大直徑、首個黃體期、住院時間比較 兩組取卵后卵巢最大直徑、住院時間比較差異無統計學意義；觀察組取卵后首個黃體期明顯短于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組取卵后卵巢最大直徑、首個黃體期、住院時間比較（）

表3 兩組取卵后卵巢最大直徑、首個黃體期、住院時間比較（）

住院時間（d）5.91±1.76 6.25±1.93 1.302 0.195組別觀察組對照組t值P值例數100 100卵巢最大直徑（cm）8.29±1.15 8.61±1.28 1.860 0.064首個黃體期（d）7.70±2.13 9.24±1.58 5.807 0.000

3 討論

近年來，隨著IVF/ICSI-ET 技術的大力發展，雖能提高臨床妊娠率，但發生OHSS 的風險也隨之增加[4]。目前關于OHSS的發病機制尚未明確，臨床表現以卵巢增大、胸腹腔積液、血管通透性增加等為主，若未得到及時救治則病情進一步發展嚴重威脅患者生命安全[5]。因此，對于OHSS高危患者預防顯得尤為重要。

來曲唑作為新一代的芳香化酶抑制劑，主要由人工合成，其作用原理是阻止睪酮與雄烯二酮轉變成E2與雌酮，進而達到拮抗雌激素的目的。GnRH-ant是一種人工改造后的藥物，其作用原理是通過抑制GnRH 與受體相結合發揮抑制二聚體復合物形成與阻斷信號傳遞的作用[6]。本研究結果顯示，觀察組中重度OHSS發生率低于對照組，取卵后首個黃體期短于對照組（P＜0.05），提示與來曲唑治療比較，聯合GnRH-ant、來曲唑治療能減少中重度OHSS的發生，縮短黃體期。分析原因可能與二者聯合應用能加強黃體溶解速度有關。有研究發現，OHSS 的發生和VEGF 促使血管通透性增加有關，而VEGF又與黃體存在一定關聯[7]。P是一項重要的反映黃體功能的指標。本研究中，觀察組取卵后第4、6天的P、VEGF 水平均低于對照組（P＜0.05），表明聯合GnRH-ant、來曲唑能明顯降低患者P、VEGF 水平，從而減少OHSS 的發生。張玲等[8]研究發現來曲唑可促進黃體溶解，降低VEGF水平。有學者表明GnRH-ant能迅速阻止垂體分泌，加速黃體溶解速度，降低重度OHSS患者的VEGF含量[9]，與本研究結果相似。

綜上所述，來曲唑聯合GnRH-ant對IVF/ICSI-ET取卵后早發型OHSS的預防效果較好，能明顯減少中重度OHSS，縮短黃體期，值得臨床應用。