腎移植術(shù)后高尿酸血癥應(yīng)用非布司他和別嘌醇的有效性與安全性

徐君君，曾彩芳

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 511447)

尿酸生成過多或者排泄減少可導(dǎo)致血清尿酸(serum uric acid，SUA)濃度升高稱為高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。隨著我國(guó)人民生活水平的提高和生活方式的改變，HUA的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已經(jīng)成為我國(guó)重要的公共衛(wèi)生問題，在普通人群中HUA的發(fā)生率為10%～15%，腎移植受者中的發(fā)生率較普通人群明顯升高，占受者的40%～60%，是腎移植術(shù)后常見的代謝性疾病之一。腎移植術(shù)后HUA的發(fā)病因素包括腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)低下、既存的HUA、使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)或利尿藥、男性、糖尿病、高鈣血癥以及肥胖等[1]。腎移植術(shù)后痛風(fēng)的發(fā)病率約占2%～13%，可導(dǎo)致疼痛、毀壞性關(guān)節(jié)病變、腎功能損傷等。這類患者伴發(fā)的痛風(fēng)和其他原因引起的痛風(fēng)比較，病情復(fù)雜，治療相對(duì)困難。若處理不當(dāng)，將會(huì)影響腎移植患者的人腎存活率[2]。

本次研究將對(duì)腎移植術(shù)后發(fā)生高尿酸血癥患者的用藥進(jìn)行回顧性分析，對(duì)非布司他與別嘌醇在腎移植術(shù)后發(fā)生高尿酸血癥治療中降尿酸的有效性進(jìn)行觀察比較，并通搜索文獻(xiàn)資料探討非布司他與別嘌醇的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月至2019年12月期間在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院番禺院區(qū)收治且進(jìn)行腎移植手術(shù)，隨后對(duì)術(shù)后出院并于門診復(fù)查發(fā)生高尿酸血癥的患者共60例進(jìn)行研究，在治療研究前提下自愿參與，根據(jù)患者所使用降尿酸藥物的不同，分成兩組：非布司他組(用量：40 mg，qd)：共30例；別嘌醇組(用量：250 mg，qd)：共30例。非布司他組年齡23～64歲，平均年齡(43.63±11.35) 歲，男女比例19∶11。別嘌醇組年齡21～66歲，平均年齡 (41.73±9.88) 歲，男女比例19∶11。兩組患者在年齡、性別等分析在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著差異(P>0.05)，因此觀察指標(biāo)具有較高的可比性。

1.2 研究方法 依據(jù)《中國(guó)腎移植術(shù)后高尿酸血癥診療技術(shù)規(guī)范(2019版)》[3]，高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)的生物學(xué)定義是指無論性別和年齡，血清尿酸(serum uric acid，SUA)超過420 μmol·L-1；流行病學(xué)定義是指SUA 超過正常參考值的上限，男性血尿酸參考值上限為420 μmol·L-1，女性上限為360 μmol·L-1。

同時(shí)使用PubMed、萬方、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)搜索非布司他和別嘌醇的不良反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)資料并做粗略的總結(jié)敘述。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 收集數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟包完成分析處理。對(duì)兩組的血清尿酸水平進(jìn)行成組t檢驗(yàn)，若組間P<0.05則表示兩組數(shù)據(jù)之間存在顯著差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

根據(jù)Levene′s Test for Equality of Variances的F=0.370，P=0.545>0.05，方差齊，進(jìn)行成組t檢驗(yàn)得出以下結(jié)果：非布司他組與別嘌醇組進(jìn)行治療前，P=0.628>0.05，因此兩組患者血尿酸水平無顯著差異；研究治療后，P=0.001<0.05，兩組患者尿酸水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體見表1。

表1 兩組患者血尿酸值比較

3 討論

3.1 結(jié)果分析 根據(jù)上述的回顧性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果看，非布司他在臨床常用使用劑量下對(duì)腎移植術(shù)后發(fā)生高尿酸血癥的患者其降尿酸水平比別嘌醇好。

腎移植術(shù)后高尿酸血癥發(fā)生率較普通人群高，在進(jìn)行生活指導(dǎo)及降尿酸藥物治療的同時(shí)建議將血尿酸值長(zhǎng)期控制在360 μmol·L-1以下。在用藥方面除了避免使用腎毒性藥物外，還應(yīng)避免使用升高血尿酸的藥物，同時(shí)必須考慮術(shù)后免疫抑制劑的使用情況、移植腎的功能狀況和其他臨床相關(guān)指標(biāo)以改善腎移植術(shù)后生活質(zhì)量、提高移植腎長(zhǎng)期存活率[3-4]。

3.2 應(yīng)用非布司他的注意事項(xiàng) 非布司他(非布索坦)是一種新型抑制尿酸生成的藥物，根據(jù)其說明書，常見的不良反應(yīng)有肝功能異常、惡心、關(guān)節(jié)痛、皮疹等。根據(jù)Jordan等[5]的研究表明非布司他的嚴(yán)重副作用的發(fā)生率遠(yuǎn)低于輕度副作用，不良反應(yīng)的發(fā)生率在劑量為120 mg以下時(shí)較低，只有在劑量為120 mg以上才會(huì)增加，且副作用不隨年齡增長(zhǎng)而增加，在腎功能受損的患者中，每天高達(dá)120 mg的使用劑量其不良事件沒有增加，但建議其劑量維持在80 mg·d-1。非布司他治療別嘌醇不耐受的患者，其皮膚反應(yīng)(皮疹、瘙癢)的風(fēng)險(xiǎn)高出3.6倍，對(duì)此出現(xiàn)的不良反應(yīng)應(yīng)該特別注意及時(shí)停藥與就醫(yī)。同時(shí)根據(jù)大量外文與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)[6-9]的搜索結(jié)果顯示非布司他耐受性良好。別嘌醇和非布司他在副作用發(fā)生方面的風(fēng)險(xiǎn)分布沒有重大差異。然而，與別嘌醇相比，非布司他治療痛風(fēng)患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，而總死亡率相似。這也與非布司他的說明書印有的FDA黑框警告的內(nèi)容相符。其安全警示語：痛風(fēng)藥物非布司他(Febuxostat)可能增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)只有在患者對(duì)別嘌醇(Allopurino)治療無反應(yīng)或無法承受時(shí)，醫(yī)療人員才可考慮有保留使用非布司他。

3.3 應(yīng)用別嘌醇的注意事項(xiàng) 別嘌醇作為治療高尿酸血癥的一種老藥，其說明書的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)、皮疹、罕見有白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、骨髓抑制，主要發(fā)生在腎功能不全患者中。根據(jù)Yeo[10]的研究，別嘌醇是與Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥相關(guān)的最常見藥物，幾項(xiàng)研究已證實(shí)人類白細(xì)胞抗原HLA-B5801基因與Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥的發(fā)生密切相關(guān)。而HLA-B5801等位基因頻率在東南亞人群中最高，別嘌醇過敏發(fā)生率增高，因此針對(duì)一些對(duì)別嘌醇過敏或擁有HLA-B5801基因的患者應(yīng)避免使用別嘌醇，改用非布司他或其他降尿酸藥物。此外，在使用別嘌醇時(shí)，應(yīng)避免與環(huán)孢素合用，因前者使后者血藥濃度升高。根據(jù)中國(guó)腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南(2017版)[4]，關(guān)于別嘌醇的使用劑量，應(yīng)從低劑量開始應(yīng)用，初始劑量為100 mg·d-1，逐漸增量，并應(yīng)根據(jù)腎小球?yàn)V過率(eGFR)來調(diào)整其劑量。

3.4 局限性 本研究存在一定的局限性。首先，由于我院移植科于2018年后搬遷至我院區(qū)，因此回顧性分析的病例數(shù)較少；其次是本文僅通過對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行搜索整理以此進(jìn)行安全性分析，并無相應(yīng)數(shù)據(jù)，其中針對(duì)非布司他的安全性相應(yīng)的文獻(xiàn)資料也較少；再次，部分患者的資料不完善，跟蹤隨訪記錄不完整；還有，非布司他和別嘌醇均為抑制尿酸生成的藥物，臨床上常用的降尿酸藥物有促尿酸排泄的藥物(如苯溴馬隆)、新型降尿酸藥物(如托匹司他)、其他具有降尿酸作用的藥物(如氯沙坦、達(dá)格列凈)。這些藥物均可作為非布司他和別嘌醇的替代藥物，也可以作為合用藥物，其中要根據(jù)患者的臨床指標(biāo)、耐受程度等來做選擇。對(duì)于腎移植術(shù)后發(fā)生高尿酸血癥患者的藥物選擇除了要觀察臨床指標(biāo)外，還要根據(jù)患者服用的免疫抑制劑和其他藥物的使用情況選擇對(duì)應(yīng)藥物。下一步我們將增加記錄相應(yīng)數(shù)據(jù)如記錄相應(yīng)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)和腎功能指標(biāo)、患者使用免疫抑制劑和其他藥物的記錄等資料，進(jìn)一步分析服用非布司他與別嘌醇等降尿酸藥物的有效性和安全性。

綜上，腎移植術(shù)后高尿酸血癥患者，應(yīng)用非布司他組的尿酸水平控制優(yōu)于別嘌醇組。同時(shí)根據(jù)搜索文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)來看，非布司他耐受性良好，對(duì)別嘌醇耐受的患者是一個(gè)相對(duì)安全的替代藥物。針對(duì)腎移植術(shù)后發(fā)生高尿酸血癥的患者應(yīng)用非布司他或其他降尿酸藥物是應(yīng)密切監(jiān)測(cè)相關(guān)臨床指標(biāo)和其不良反應(yīng)。